| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack (TIA) |
| Ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Study for the Prevention of a New Stroke or New Covert stroke in Patients Receiving Aspirin and Clopidogrel Following Acute Ischemic Stroke or mini stroke (TIA). |
| Studio per la prevenzione di nuovo ictus o nuovo ictus silenzioso in pazienti che ricevono aspirina e clopidogrel in seguito a ictus ischemico acuto o mini-ictus (TIA). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061256 |
| E.1.2 | Term | Ischaemic stroke |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10044390 |
| E.1.2 | Term | Transient ischaemic attack |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the dose-response relationship of BMS-986177, by identifying a MED(a) and ED90(b), in participants with ischemic stroke or TIA treated with aspirin + clopidgrel. |
| Stimare la correlazione dose-risposta di BMS-986177, identificando MED(a) e ED90(b), in partecipanti con ictus ischemico o TIA trattati con aspirina e clopidogrel |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the rate of major bleeding after treatment with BMS-986177 relative to placebo
To assess the rate of all bleeding after treatment with BMS-986177 relative to placebo
To compare the rate of the composite of new ischemic stroke and new covert brain infarction detected by MRI at 90 days on treatment with BMS-986177 compared to placebo
To assess the effect of BMS-986177 on characteristics of brain lesions on Day 90 MRI
To compare the rate of the composite of new ischemic stroke, myocardial infarction (MI) and all-cause mortality during treatment with BMS986177 vs. placebo
To assess stroke severity, neurological, and cognitive function following BMS-986177 treatment vs. placebo
To assess the safety and tolerability of BMS-986177
To assess the pharmacokinetics (PK) of BMS-986177 and potential effects of covariates on exposure
To assess the dose-response of BMS-986177 on pharmacodynamic (PD) biomarkers |
Valutare tasso di sanguinamento maggiore dopo il trattam con BMS-986177 rispetto al placebo
Valutare percentuale di tutti i sanguinamenti dopo il trattam con BMS-986177 rispetto al placebo
Confrontare percentuale di composizione di nuovo ictus ischemico e nuovo infarto cerebrale silente rilevato dalla RMI al gg 90 durante il trattamento con BMS-986177 rispetto al placebo
Valutare l'effetto di BMS-986177 sulle caratteristiche delle lesioni cerebrali alla RMI a 90 gg
Confrontare percentuale di composizione di nuovo ictus ischemico, infarto miocardico (MI) e mortalità per tutte le cause durante il trattamento con BMS-986177 rispetto al placebo
Valutare gravità dell'ictus, le funzioni neurologiche e cognitive dopo il trattamento con BMS-986177 rispetto al placebo
Valutare sicurezza e tollerabilità di BMS-986177
Valutare farmacocinetica (PK) di BMS-986177 e i potenziali effetti delle covariate sull'esposizione
Valutare risposta alla dose di BMS-986177 sui biomarcatori farmacodinamici |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Type of Participant and Target Disease Characteristics a) Ischemic stroke: a neurological deficit attributable to a non-lacunar, acute brain infarction detected by neuroimaging (CT or MRI) and relevant to the clinical symptoms
AND National Institutes of Health Stroke Score (NIHSS) =5 at time of randomization AND Evidence of relevant intracranial or cervical arterial atherosclerotic plaque, ulceration or thrombus in a feeding artery documented by imaging (either Doppler ultrasound or CTA or MRA or catheter angiography) Notes: Atherosclerotic plaque does not need to be severe or stenotic, but must be visible
Participants with complete occlusion of a cervical carotid or intracranial artery should be excluded.
AND
Modified Rankin Score (mRS) =3 before the index event (pre-morbid)
b) TIA: acute onset neurological deficit attributable to focal ischemia of the brain by history
or examination, with complete resolution of the deficit and no brain infarction on neuroimaging (CT or MRI)
AND
ABCD2 SCORE =6 or motor symptoms
AND
Evidence of relevant intracranial or cervical arterial atherosclerotic plaque, ulceration or thrombus in a feeding artery documented by imaging (either Doppler ultrasound or CTA or MRA or catheter angiography)
Notes: Atherosclerotic plaque does not need to be severe or stenotic, but must be visible Participants with complete occlusion of a cervical carotid or intracranial artery should be excluded.
AND
Modified Rankin Score (mRS) =3 before the index event (pre-morbid)
2) The participant must be able to be evaluated by study-specific MRI within 48 hours of index event and prior to randomization. Therefore, participants must have a body habitus suitable for MRI and cannot have any contraindications to the performance of the MRI (e.g., weight limit, MRI-incompatible implanted devices, infusion pump that cannot be discontinued temporarily for the scan).
3) All participants must be suitable for treatment with clopidogrel for 21 days and uncoated aspirin 100 mg daily for at least 90 days |
1) Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia target
a) Ictus ischemico: un deficit neurologico attribuibile ad infarto cerebrale acuto non lacunare, rilevato da neuroimaging (TAC o RMI) e rilevante per i sintomi clinici
E
Punteggio dell'ictus dell'istituto nazionale della sanità (NIHSS) =5 al momento della randomizzazione
E
Evidenza di placca aterosclerotica arteriosa intracranica o cervicale rilevante, ulcerazione o trombo in un’arteria afferente documentato da imaging (ecografia Doppler, o CTA, o MRA o angiografia tramite catetere)
Note: La placca aterosclerotica non deve essere grave o stenotica ma deve essere visibile
I partecipanti che presentano occlusione completa di un’arteria carotidea cervicale o intracranica devono essere esclusi.
E
Punteggio Rankin modificato (mRS) =3 prima dell'evento indice (pre-morbilità)
b) TIA: deficit neurologico ad insorgenza acuta attribuibile a ischemia focale del cervello mediante anamnesi o esame, con risoluzione completa del deficit e assenza di infarto cerebrale all’esame di neuroimaging (TAC o RMI)
E
PUNTEGGIO ABCD2 =6 o sintomi motori
E
Evidenza di placca aterosclerotica arteriosa intracranica o cervicale rilevante ulcerazione o trombo in un’arteria afferente documentato da imaging (ecografia Doppler, o CTA, o MRA o angiografia tramite catetere)
Note: La placca aterosclerotica non deve essere grave o stenotica ma deve essere visibile
I partecipanti che presentano occlusione completa di un’arteria carotidea cervicale o intracranica devono essere esclusi.
E
Punteggio Rankin modificato (mRS) = 3 prima dell'evento indice (pre-morbilità)
2) Il partecipante deve poter essere valutato mediante RMI specifica dello studio entro 48 ore dall'evento indice e prima della randomizzazione. Pertanto, i partecipanti devono avere uno stato fisico alla RMI e non possono avere alcuna controindicazione all’esecuzione della RMI (ad esempio, limiti di peso, dispositivi impiantati non compatibili con RMI, pompa di infusione che non può essere interrotta temporaneamente per effettuare l’esame).
3) Tutti i partecipanti devono essere idonei al trattamento con clopidogrel per 21 giorni e aspirina non rivestita 100 mg al giorno per almeno 90 giorni. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Predicted inability to swallow study medication
2) Women who are pregnant or breastfeeding
3) Any condition that, in the opinion of the Investigator, contraindicates anticoagulant therapy or would have an unacceptable risk of bleeding such as a large infarct volume (per Investigator discretion) or uncontrolled hypertension.
4) Hemorrhage, tumor, arteritis, large vessel dissection, arteriovenous malformation (AVM), or other pathology that could account for index symptoms must be excluded by CT or MRI interpreted locally.
5) Symptomatic carotid stenosis for which endarterectomy or stenting is planned within 90 days.
6) Use of thrombolytic therapy or mechanical thrombectomy for treatment of index event
7) Any condition for which chronic anticoagulation is indicated and expected to be initiated (e.g. NVAF, DVT, PE)
8) Requirement for continued use of dual antiplatelet therapy (DAPT) for more than 21 days or non-aspirin antiplatelet therapy or anticoagulant for another medical condition (e.g. prophylaxis for venous thromboembolism).
Note: Treatment with clopidogrel, aspirin, dipyridamole or another P2Y12 inhibitor prior to enrollment is allowed. Treatment with aspirin at a different dose before enrollment is also allowed. All participants must transition to the protocol-defined
treatments and doses at randomization. No clopidogrel loading dose is needed for participants who received a clopidogrel loading dose prior to randomization. Participants who report taking chronic clopidogrel also require a 300-mg clopidogrel loading dose unless the Investigator can verify that the patient has taken the daily dose for at least the preceding 3 days. Participants who have received dipyridamole or another P2Y12 inhibitor must receive the clopidogrel loading dose
after discontinuing the non-clopidogrel P2Y12 inhibitor or dipyridamole/dipyridamolecontaining treatment.
9) History of hemorrhage into the brain, subarachnoid hemorrhage, subdural hematoma or spinal cord hemorrhage except cerebral microbleeds (CMB) and minor hemorrhagic transformationof prior infarct manifesting as scattered petechiae (Hemorrhagic Infarction Type 1 [HI1] according to Heidelberg classification). Note: CMBs are defined as rounded foci of <10 mm in size that appear hypointense and distinct from vascular flow voids, leptomeningeal hemasiderosis, or onhemorrhagic subcortical mineralization on T2* weighted MRI.
10) History of clinically meaningful hepatic disease and or clinically significant abnormal liver function.
11) Participants with pre-treatment elevation of ALT or AST >3x ULN
12) Intracranial tumor (except meningioma, which is permitted) or aneurysm >5 mm or AVM
13) History of end-stage renal disease (ESRD) with eGFR <15 mL/min/1.73m2, or requiring dialysis
14) Planned use of anticoagulants including warfarin or other vitamin K antagonists, oral thrombin and Factor Xa inhibitors, bivalirudin, hirudin, argatroban, unfractionated and low molecular weight heparins, with the exception of heparin or low molecular weight heparin (LMWH) used to maintain patency of indwelling catheters. Note: Participants who received 1 or 2 doses of UFH or LMWH for DVT prophylaxis prior to randomization can be enrolled. The use of anticoagulants for post-stroke DVT prophylaxis is prohibited. For post-stroke DVT prophylaxis, non-pharmacological prophylaxis (i.e. intermittent pneumatic compression) is recommended.
15) Anticipated concomitant chronic (>14 days) use of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). NSAID (including COX-2 inhibitors) use prior to randomization is allowed.
16) CYP3A4 and/or p-glycoprotein strong inhibitors/inducers within 7 days of randomization
17) Concomitant use of omeprazole or esomeprazole after randomization for the duration of clopidogrel treatment (eg, H2 blockers (except cimetidine) and other PPIs are allowed)
18) Screening 12-lead ECG with atrial fibrillation, atrial flutter, complete or Mobitz 2 second degree heart block |
1) Prevista incapacità di deglutire il farmaco in studio
2) Donne in gravidanza o allattamento
3) Qualsiasi condizione che, secondo lo Sperimentatore, costituisca una controindicazione alla terapia anticoagulante o che presenti un rischio inaccettabile di sanguinamento, come esteso volume di infarto (a discrezione dello Sperimentatore) o ipertensione incontrollata.
4) Emorragia, tumore, arterite, dissezione di grandi vasi sanguigni, malformazione artero-venosa (MAV) o altre patologie che potrebbero spiegare i sintomi indice devono essere escluse dalla TAC o dalla RMI interpretate localmente.
5) Stenosi carotidea sintomatica per la quale è prevista endarterectomia o stent entro 90 giorni.
6) Uso di terapia trombolitica o trombectomia meccanica per il trattamento dell'evento indice
7) Qualsiasi condizione per la quale è indicata e si prevede sia stata iniziata una terapia anticoagulante cronica (ad es. NVAF, DVT, PE)
8) Necessità di uso continuato di doppia terapia antipiastrinica (DAPT) per più di 21 giorni o terapia antipiastrinica non a base di aspirina o anticoagulante per altra condizione medica (es. profilassi per tromboembolia venosa).
per il testo "nota" fare riferimento alla sinossi
9) Anamnesi di emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale o emorragia del midollo spinale ad eccezione dei microsanguinamenti cerebrali (CMB) e trasformazione emorragica minore di pregresso infarto che si manifesta come petecchie sparse (Infarto emorragico di tipo 1 [HI1] in base alla classificazione di Heidelberg). Nota: I CMB sono definiti come focolai arrotondati di dimensioni <10 mm che appaiono ipointensi e distinti da vuoti di flusso vascolare, emasiderosi leptomeningea o mineralizzazione subcorticale non emorragica su RMI T2* pesata
10) Anamnesi di malattia epatica clinicamente significativa e/o funzionalità epatica anomala clinicamente significativa.
11) Partecipanti con aumento di ALT o AST >3x ULN prima del trattamento
12) Tumore intracranico (eccetto meningioma, che è consentito) o aneurisma >5 mm o MAV
13) Anamnesi di malattia renale allo stadio finale (ESRD) con eGFR <15 mL/min/1,73m2, o che richiede dialisi
14) Uso pianificato di anticoagulanti tra cui warfarina o altri antagonisti della vitamina K, inibitori orali della trombina e del fattore Xa, bivalirudina, irudina, argatroban, eparina non frazionata e a basso peso molecolare, eccetto eparina o eparina a basso peso molecolare (LMWH) utilizzata per mantenere la pervietà dei cateteri fissi.
Nota: I partecipanti che hanno ricevuto 1 o 2 dosi di eparina non frazionata (UFH) o LMWH per la profilassi della TVP prima della randomizzazione possono essere arruolati. L'uso di anticoagulanti per la profilassi della TVP post-ictus è proibito.
Per la profilassi della TVP post-ictus si raccomanda una profilassi non farmacologica (ossia compressione pneumatica intermittente).
15) Previsto uso cronico concomitante (>14 giorni) di farmaci sistemici antinfiammatori non steroidei (FANS). È consentito l'uso di FANS (compresi gli inibitori della COX-2) prima della randomizzazione.
16) Forti inibitori/induttori di CYP3A4 e/o p-glicoproteina entro 7 giorni dalla randomizzazione e/o la necessità di trattamento continuativo con questi farmaci durante lo studio.
17) Uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo dopo la randomizzazione per la durata del trattamento con clopidogrel (ad es. sono ammessi bloccanti di H2 (eccetto cimetidina) e altri PPI)
18) ECG a 12 derivazioni di screening con fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco cardiaco completo o di secondo grado Mobitz 2 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Composite of new ischemic stroke during the treatment period and new covert brain infarction (FLAIR + DWI) detected by MRI at 90 days |
| Composizione di nuovo ictus ischemico durante il periodo di trattamento e nuovo infarto cerebrale silente (FLAIR + DWI) rilevato dalla RMI a 90 giorni |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| MRI at 90 days |
| RMI al giorno 90 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Event rate based on bleeding according to Bleeding Academic Research Consortium (BARC) Type 3 and 5
Event rate based on BARC, ISTH and PLATO-defined criteria
Rate of the composite of new ischemic stroke during the treatment period and new covert brain infarction (FLAIR + DWI) detected by MRI at 90 days
Location, number, and volume of new FLAIR + DWI lesions
Event rates for new ischemic, non-fatal stroke, non-fatal MI and all cause death during the treatment period
National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) Modified Rankin Scale (mRS), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), and Digit Symbol Substitution Test (subtest of WAIS-IV) at baseline, on days 21 and 90, and at the time of a new stroke event.
Adverse events, vital signs, physical exams,electrocardiogram (ECG) and clinical laboratory results
Estimated clearance (CL) and volume of distribution (Vd) and effect of body weight, age, gender, race, renal function, liver function, concomitant medications % change from baseline in aPTT and Factor XI clotting activity during
treatment |
Percentuale di eventi basata sul sanguinamento di tipo 3 e 5 secondo il Bleeding Academic Research Consortium (BARC)
Percentuale di eventi basata su criteri definiti da BARC, ISTH e PLATO
Percentuale di composizione di nuovo ictus ischemico durante il periodo di trattamento e nuovo infarto cerebrale silente (FLAIR + DWI) rilevato dalla RMI a 90 giorni
Posizione, numero e volume delle nuove lesioni FLAIR + DWI
Percentuali di eventi per nuovo ictus ischemico non fatale, MI non fatale e morte per tutte le cause durante il periodo di trattamento
Scala dell'ictus dell'istituto nazionale della sanità (NIHSS), scala Rankin modificata (mRS), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), e Test di sostituzione dei simboli numerici (sottotest di WAIS-IV) ai Giorni 21 e 90, e in occasione di un nuovo evento di ictus
Eventi avversi, funzioni vitali, esami obiettivi, elettrocardiogramma (ECG) e risultati clinici di laboratorio
Stima della clearance (CL), del volume di distribuzione (Vd) e dell’effetto di peso corporeo, età, sesso, etnia, funzione renale, funzione epatica, farmaci concomitanti
Variazione % rispetto al valore baseline nell'attività di coagulazione di aPTT e del fattore XI durante il trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the treatment period (90 days)
MRI at 90 days
During the treatment period (90 days)
NIHSS, mRS, MoCA and DSST are to be assessed at baseline, Day 21 and 90 and at the time of new stroke |
Durante il periodo di trattamento (90 giorni)
Risonanza magnetica a 90 giorni
Durante il periodo di trattamento (90 giorni)
NIHSS, mRS, MoCA e DSST devono essere valutati alla baseline, al Giorno 21 e 90 e al momento del nuovo ictus |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 184 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End-of-study is defined as the date the last participant completes the Day 97 discharge visit. Study completion is defined as the final date on which data for the primary endpoint was, or is expected to be,
collected, if this is not the same as the end-of-study definition. |
La fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo partecipante completa la visita di dimissione del Giorno 97. Il completamento dello studio è definito come l’ultima data in cui i dati per l’endpoint primario sono stati raccolti o in cui si prevedeva
la raccolta, se non coincide con la definizione di fine dello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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