| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy |
| Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy |
| Polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072650 |
| E.1.2 | Term | CIDP |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057645 |
| E.1.2 | Term | Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057645 |
| E.1.2 | Term | Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess whether rituximab is effective in CIDP permitting to suspend immunoglobulin therapy without clinical worsening |
| L'obiettivo primario dello studio ¿ valutare se nei pazienti con CIDP il trattamento con rituximab sia efficace nel prevenire il peggioramento della malattia dopo la sospensione di sei mesi di trattamento con immunoglobuline |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to evaluate whether treatment with rituximab may improve the response to therapy compared to placebo in patients treated with immunoglobulins and whether it may allow delay of the mean worsening time after discontinuation of immunoglobulin therapy. The exploratory objectives are the correlation between the response to rituximab therapy and the clinical form of CIDP and the presence of antibody reactivity against Ranvier node antigens. |
| L¿obiettivo secondario ¿ valutare se il trattamento con rituximab pu¿ migliorare la risposta alla terapia in confronto al placebo nei pazienti trattati con immunoglobuline e se pu¿ permetter di ritardare il tempio medio di peggioramento dopo la sospensione della terapia con immunoglobuline. Gli obiettivi esplorativi sono la correlazione tra la risposta alla terapia con rituximab e la forma clinica di CIDP e la presenza di reattivit¿ anticorpali contro antigeni del nodo di Ranvier |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject is = 18 years of age at Visit 1 (screening)
- Subject has a documented diagnosis of definite or probable CIDP according to the EFNS/PNS criteria 2010 (Joint Task Force of the EFNS and the PNS, 2010)
-. Subject has an Ig-dependency confirmed by clinical examination in the 12 months before screening and documented in medical history (ie, that a decrease or withdrawal of immunoglobulin was attempted that resulted in a clinically relevant decrease in function)
- If the Ig dependency has been confirmed within 12 to 6 months before screening, the subject has to be on a stable dosage (not more than ±20% deviation) for SCIg or IVIg and a fixed interval for at least 3 months of either treatment, ie, once or twice weekly ±2 days for SCIg or every 2 to 8 weeks ±5 days for IVIg, respectively, for stability in functioning between dosing. If the Ig dependency has been confirmed within 6 months before Screening Visit, the stable dose and fixed interval is not required
- Subject can take steroids at the maximum dosage equivalent to 12.5 mg/day of prednisone or 25 mg on alternate day or pulsed 400 mg/monthly of methylprednisolone as far as the dosage has been maintained stable (± 20%) in the previous 6 months. This treatment should be maintained unchanged during the sixmonth treatment period and the six-month follow-up period
- Subject has adequate peripheral venous access
- Female subjects of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test and agree to use a highly effective method of birth control, during the study and for a period 12 months after their last dose of study drug
- Male subject with a partner of childbearing potential must be willing to use an highly effective method of birth control when sexually active during the study and for 12 months after the final administration of rituximab/placebo. |
- Uomini e donne dell’età di almeno 18 anni all’inclusione che abbiamo firmato il consenso informato a partecipare allo studio
- Diagnosi di CIDP definita o probabile secondo i criteri della EFNS/PNS del 2010
- Soggetti con una dipendenza dalla terapia con immunoglobuline nei 12 mesi prima dello screening e documentato dalla storia clinica, nella quale un tentativo di riduzione o sospensione delle immunoglobuline è risultato in un peggioramento funzionale
- Se la dipendenza dalle immunoglobuline è stata dimostrata tra i 6 e 12 mesi prima dello screening il paziente deve aver ricevuto un dosaggio stabile di immunoglobuline (con una variazioni di non più del ±20%) per le SCIg o IVIg e con un intervallo fisso tra le somministrazioni per al meno tre mesi per ciascun trattamento, tipo una o due volte alla settimana ±2 giorni per le SCIg o ogni 2-8 settimane ±5 giorni per le IVIg, per mantenere la stabilità funzionale tra le dosi. Se la dipendenza dalle immunoglobuline è stata confermata nei 6 mesi precedenti lo screening, la dose e l’intervallo fisso non sono richiesti
- Il soggetto può assumere corticosteroidi al dosaggio massimo equivalente a 12.5 mg/die di prednisone oppure 25 mg a giorni alterni oppure 400 mg/mese di metilprednisolone sempre che il dosaggio sia rimasto stabile (±20%) nei 6 mesi precedenti. Questo dosaggio dovrà essere mantenuto costante per i sei mesi del trattamento e per i sei mesi successivi di follow-up
- Soggetti con un adeguato accesso venoso periferico
- Donne in età fertile con un test di gravidanza negativo e disponibili ad una contraccezione altamente efficace durante il periodo dello studio e nei dodici mesi successivi alla assunzione dell’ultima dose di rituximab/placebo
- Uomini aventi una compagna in età fertile che siano disponibili ad assumere un sistema di contraccezione altamente efficace nei rapporti durante lo studio e nei dodici mesi successivi alla assunzione dell’ultima dose di rituximab/placebo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Subject has a current diagnosis or has a history of Type 1 or Type 2 diabetes mellitus
- Subject with IgM paraproteinemia with anti-myelin associated glycoprotein antibodies
- Subject has Multifocal Motor Neuropathy with conduction block (MMN)
- Patient with a CIDP relapse or significant worsening of symptoms within 6 months of randomization
- Clinical or known evidence of associated medical conditions that might cause neuropathy including but not limited to connective tissue disease, Lyme disease, cancer (with the exclusion of benign skin cancer), Castleman’s disease and systemic lupus erythematosus, malignant plasma cell dyscrasia, lymphoma,
osteosclerotic myeloma, POEMS, or agents that may lead to neuropathy eg, amiodarone therapy
- Female who is pregnant or lactating
- Subjects has any medical condition (acute or chronic illness) or psychiatric condition that, in the opinion of the investigator, could harm the subject or would compromise the subject’s ability to participate in the study
- Subject with congestive heart failure or a moderate or higher impairment of cardiac function
- Subject has renal impairment defined as: serum creatinine > 1.4 mg/dL for females and 1.5 mg/dL for males
- Subject has an absolute neutrophil count <4000/mm3, lymphocyte count < 800/mm3, platelet count <100,000/mm3
- Subject has liver impairment defined as total or conjugated bilirubin >1.5 × upper limit of the normal (ULN) range, unless in context of Gilbert’s syndrome; aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) >3 × ULN range; alkaline phosphatase (AP) >1.5 × ULN range; gammaglutamyl-transferase (GGT) >3 × ULN range
- Subject has a history of chronic alcohol or drug abuse within the previous 12 months
-. Subject has a history of clinically relevant ongoing chronic infections including but not limited to human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B, hepatitis C, active or latent tuberculosis or is tested positive for HIV (anti-HIV1 or anti-HIV2 antibodies) hepatitis B (HBsAG positive or HBcAb positive without HBsAb) or hepatitis C (HCV antibodies) at the screening visit
- Subject has severe immunocompromission or a family history of primary immunodeficiency
- Subject has a clinical relevant active infection (eg. sepsis, pneumonia, and abscess) or has had a serious infection (resulting in hospitalization or parenteral antibiotic treatment) within 6 weeks prior to the first dose of rituximab/placebo
- Subject has an active neoplastic disease or history of neoplastic disease within 5 years of study entry (except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the uterine cervix which has been definitely treated with standard of care approaches)
- Subject was treated with plasma exchange or immunoabsorption within 3 months of randomization, with immunosuppressive/chemotherapeutic medications including azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, mycophenolate, etanercept, methotrexate within 6 months of randomization, other immunosuppressive medications (including mitoxantrone, alemtuzumab, cladribine, pimecrolimus , IPP- 201101) at any time; total lymphoid irradiation or hematopoietic stem cell transplantation at any time; any biological therapy within 12 months of randomization
- Steroids at a dose superior to the equivalent dose of 12.5mg/day or 25 mg on alternate day of oral prednisone or of pulsed 400mg/month of intravenous or intravenous methylprednisolone
- Subject has received a live vaccination within 8 weeks prior to the baseline visit or intend to have live vaccination during the course of the study or within 7 weeks following the final dose of rituximab/placebo
- Subject has had prior treatment with rituximab in the 12 months before inclusion
- History of hypersensitivity to any of the study drugs or to drugs of similar chemical classes. |
- Diagnosi corrente o storia di diabete mellito di tipo 1 o 2
- Soggetti con gammopatia monoclonale IgM con anticorpi anti-MAG
- Soggetti con neuropatia motoria multifocale
- Importante ricaduta o peggioramento della CIDP nei sei mesi precedenti l’inclusione
- Evidenza clinica o anamnestica di altre patologie che possano causare la neuropatia ivi incluse ma non limitate a malattie del connettivo, malattia di Lyme, neoplasia (con la esclusione di neoplasia benigne della cute), malattia di Castleman, lupus sistemico eritematoso, discrasia plasmacellulare maligna, linfoma, mieloma osteosclerotico, POEMS, o uso di sostanze che possano aver causato la neuropatia, quali amiodarone
- Donne in gravidanza o in allattamento attivo o che pianificano una gravidanza durante il periodo dello studio
- Evidenza di altre patologie cliniche o psichiatriche che, a parere dell’esaminatore, possano interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione della risposta alla terapia
- Paziente con scompenso cardiaco congestizio o con moderata insufficienza cardiaca
- Paziente con insufficienza renale, definite come valori di creatininemia =1.4 mg/dL per le donne e =1.5 mg/dL per gli uomini
- Pazienti con conta di leucociti <4000/mm3, linfociti < 800/mm3, e piastrine <100000/mm3
- Pazienti con compromissione epatica definita come valori di bilirubina coniugata > 1,5 i valori superiori della norma, se non nell’ambito di un ittero di Gilbert; aspartatoamino transferasi (AST) o alaninaamino transferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma, fosfatasi alcalina superiore a 1,5 i valori superiori della norma, gammaglutamiltransferasi (gammGT) >3 volte i limiti superiori della norma
- Paziente con uso cronico di alcol o stupefacenti negli ultimi 12 mesi
- Paziente con storia clinicamente rilevante di infezione cronica attiva ivi compreso ma non limitata a infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV), epatite B, epatite C, tubercolosi attiva o latente, o risulta essere positivo al test per HIV (anticorpi anti-HIV1 o anti-HIV2), epatite B (positività HBsAg o HBcAb senza positività per HBsAb), o epatite C (HCAb) alla visita di screening
- Il soggetto ha una immunocompromissione severa o una storia famigliare di immunodeficienza primaria
- Storia di infezione importante risultante in una ospedalizzazione o in un trattamento con antibiotici per via sistemica nelle sei settimane precedenti la prima infusione di rituximab/placebo
- Paziente con neoplasia in atto o una storia di neoplasia nei cinque anni precedenti lo screening escluse carcinoma da cellule basali o squamose della cute e carcinoma in sito della cervice uterine che siano state adeguatamente trattate in modo definitivo
- Pazienti trattati con plasmaferesi o con immuno assorbimento negli ultimi tre mesi, con immunosoppressori o chemioterapici inclusi azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, micofenolato, etanercept, metotressato negli ultimi 6 mesi prima dello screening o altri immunosoppressore tra cui mitoxantrone, alemtuzumab, cladribina, pimecrolimus , IPP-201101 in qualsiasi momento, trapianto di cellule staminali o irradiazione totale linfoide in qualsiasi momento o con qualsiasi terapia biologica negli ultimi 12 mesi
- Corticosteroidi orali al dosaggio superiore all’equivalente di 12,5 mg al giorno o 25 mg/die alterni di prednisone, o 400 mg al mese di metilprednisolone in vena a bolo
- Soggetti sottoposti a vaccinazione con vaccini viventi nelle 8 settimane precedenti lo screening o che intendano sottoporsi a vaccinazione con vaccini vivi nel corso dello studio o nelle 7 settimane successive all’ultima dose di rituximab placebo
- Soggetti che abbiamo ricevuto il Rituximab nei 12 mesi precedenti lo screening
- Soggetti con ipersensibilità a qualsiasi dei prodotti usati nello studio o a farmaci di simile composizione chimica. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To determine the efficacy of rituximab compared to placebo in reducing the proportion of patients with CIDP who worsen by at least one point in the INCAT score or two-points in the MRC sum-score or four points in the R-ODS score within six months after suspension of the treatment with immunoglobulins |
| Differenza nella percentuale dei pazienti trattati con rituximab o placebo che peggiorano di un punto della scala INCAT o di due punti della scala di forza MRC o di quattro punti della scala RODs nei sei mesi successivi alla sospensione della terapia con immunoglobuline |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be evaluated at month 12 after the start of treatment with rituximab |
| L'endpoint primario sarà valutato a 12 mesi dall'inizio del trattamento con rituximab |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To determine whether the treatment with rituximab to IVIg or SCIg in patients with CIDP may improve the disability (INCAT score and R-ODS score) and impairment (MRC sums-core for muscle strength) compared to placebo; To determine the efficacy of rituximab compared to placebo in reducing the number of patients with CIDP who worsen by at least one point in the INCAT score, two-points in the MRC sum-score or four points in the R-ODS score within 12 months and 18 months after suspension of the treatment with immunoglobulins; To determine the proportion of patients who suspend the treatment with rituximab or placebo for adverse events or for voluntary reasons or who develop adverse events in the 12 months following the start of treatment with rituximab; To compare the mean time for patients with CIDP treated with rituximab or placebo to worsen by at least one point in the INCAT score, two-points in the MRC sum-score or four points in the R-ODS score after suspension of the treatment with immunoglobulins; To determine whether the association of rituximab to IVIg or SCIg in patients with CIDP may improve compared to placebo the quality of life of the patients determined by SF-36 score after 6, 12, 18 and 24 months from the start of treatment with rituximab; Exploratory endpoint: To determine the difference between patients treated with rituximab or placebo in the mean variation of motor conduction block, negative distal CMAP amplitude, motor conduction velocity, distal and F-wave latencies in the two most relevant nerve between at the baseline and months 6, 12 and 24.; Exploratory endpoints: - To correlate the response to therapy with rituximab with the clinical form of typical or atypical CIDP - To correlate the response to therapy with rituximab in patients with CIDP with the presence of antibody reactivities against proteins at the node of Ranvier (contactin 1 and neurofascin 155) |
| Differenza tra i pazienti trattati con rituximab e placebo nei punteggi delle scale INCAT, R_ODS e MRC; Differenza nella percentuale dei pazienti trattati con rituximab o placebo che peggiorano di un punto della scala INCAT o di due punti della scala di forza MRC o di quattro punti della scala RODs nei 12 mesi e 18 mesi successivi alla sospensione della terapia con immunoglobuline; Differenza nella percentuale di pazienti che interrompono il trattamento con rituximab o placebo per effetti collaterali o per sospensione volontaria o che sviluppano tali effetti nei 12 mesi successivi al trattamento con rituximab; Differenza nel tempo mediano intercorrente tra la sospensione della terapia con immunoglobuline e la comparsa di peggioramento di un punto della scala INCAT o di due punti della scala di forza MRC o di quattro punti della scala RODs tra i pazienti trattati con rituximab o placebo; Differenza tra i pazienti trattati con rituximab o con placebo nel miglioramento della qualit¿ della vita secondo la scala SF-36 dopo 6, 12, 18 e 24 mesi dall¿inizio del trattamento con rituximab; Endpoint esplorativo: Differenza tra i pazienti trattati con rituximab o con placebo nella variazione media, nei due nervi scelti come emblematici, dei parametri blocco di conduzione, area negativa del CMAP distale, velocit¿ di conduzione, latenza distale, latenza dell¿onda F, alla fine del 6°, del 12° e del 24° mese, rispetto alla valutazione eseguita al basale; Endpoint esplorativi: - Differenza nella risposta alla terapia in termini di percentuale di pazienti che non peggiorano tra la forma tipica e atipica di CIDP - Differenza nella risposta alla terapia in termini di percentuale di pazienti che non peggiorano a 12 e 24 mesi e la presenza o assenza di anticorpi contro le proteine del nodo di Ranvier (contactina 1 e neurofascina 155) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 6, 12, 18 and 24 months from the start of treatment with rituximab; The endpoint will be evaluated at months 18 and 24 after the start of treatment with rituximab; The endpoint will be assessed during the 12 months following the start of treatment with rituximab; The endpoint will be evaluated after 12 months from the start of treatment with rituximab; The endpoint will be evaluated after 6, 12, 18 and 24 months from the start of treatment with rituximab; The endpoint will be assessed at months 6,12 and 24 after the visit at the screening; The endpoints will be evaluated at the end of the study |
| Al termine dei mesi 6, 12, 18 e 24 dopo l'inizio del trattamento con rituximab; L'endpoint sarà valutato ai mesi 18 e 24 dopo l'inizio del trattamento con rituximab; L'endpoint sar¿ valutato durante i 12 mesi successivi all''inizio del trattamento con rituximab; L'endpoint sar¿ valutato dopo 12 mesi dall'inizio del trattamento con rituximab; L'endpoint sar¿ valutato dopo 6, 12, 18 e 24 mesi dall¿inizio del trattamento con rituximab; L'endpoint sarà valutato al mese 6, 12 e 24 dopo la visita basale; Gli endpoint saranno valutati alla fine dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
