| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of clinically significant cytomegalovirus (CMV) infection |
| Prévention de l'infection cliniquement significative par le cytomégalovirus (CMV) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CMV can cause serious illness in people with weakened immune system (like cancer treatment, HIV, organ transplant) and can cause birth defects in the unborn child. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10072247 |
| E.1.2 | Term | Cytomegalovirus immunisation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the safety and reactogenicity of HB-101.
To assess the immunogenicity of HB-101 (immunogenicity parameters of CMV-neutralization [neut], CMV enzyme-linked immunospot [ELISPOT] phosphoprotein 65 kD [pp65], and CMV ELISPOT glycoprotein B [gB]).
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Évaluer la sécurité et la réactogénicité du HB-101.
Évaluer l’immunogénicité du HB-101 (paramètres d'immunogénicité : neutralisation du CMV [neut], phosphoprotéine 65 kD [pp65] et glycoprotéine B [gB] par technique ELISPOT CMV [enzyme-linked immunospot]).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy of the administration of at least 2 doses of HB-101 compared to that of placebo in mitigating CMV DNAemia/viremia.
To assess the efficacy of the administration of at least 2 doses of HB-101 compared to that of placebo in decreasing the use of anti-virals at treatment dose.
To assess additional immunogenicity parameters (including immunogenicity parameters of lymphocytic choriomeningitis virus [LCMV] neutralizing antibody, CMV intracellular cytokine staining [ICS] pp65, CMV ICS gB, and LCMV ELISPOT nucleoprotein [NP]).
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Évaluer l’efficacité avec laquelle l’administration d’au moins 2 doses du HB-101 diminue l'ADNémie/virémie à CMV par rapport au placebo.
Évaluer l’efficacité avec laquelle l’administration d’au moins 2 doses du HB-101 réduit l’utilisation d'antiviraux à dose thérapeutique par rapport au placebo.
Évaluer d’autres paramètres d’immunogénicité (notamment paramètres d’immunogénicité des anticorps neutralisants du virus de la chorioméningite lymphocytaire [LCMV], pp65 et gB par coloration des cytokines intracellulaires [ICS] et nucléoprotéine du LCMV par technique ELISPOT [NP]).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients 18 years of age or older.
2. Patients willing and able to give written informed consent for participation in the study.
3. Patients must be eligible to undergo kidney transplantation from a living donor as per institutional standards.
4. Patients must be CMV immunoglobulin G (IgG) seronegative (-) and receiving kidney for transplantation from donors who are CMV IgG seropositive (+). (If CMV IgG serology is indeterminate, repeat testing is recommended. If the serology for the donor is indeterminate upon repeat testing, it should be considered positive; if the serology for the recipient is indeterminate upon repeat testing, it should be considered negative).
5. Group 1 only: Patient and investigator to use preemptive treatment strategy.
6. Group 2 only: Patient and investigator to use prophylactic pharmacological CMV prevention/prophylaxis (e.g., valganciclovir) after kidney transplantation.
7. Female patients who are sterile or post-menopausal can participate in the study.
8. Female patients of childbearing potential can participate in the study if they agree to use highly effective contraception. This applies from the time period between signing of the informed consent form and up to 12 months after the last study drug (HB-101 or placebo) injection or up to completion of the study, whichever is longer.
Highly effective contraception methods include:
• Total abstinence.
• Male or female sterilization.
• Combination of any 2 of the following categories (Categories 1+2, 1+3, or 2+3):
o Category 1: Use of oral, injected, or implanted hormonal methods of contraception.
o Category 2: Placement of an intrauterine device or intrauterine system.
o Category 3: Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/vaginal suppository.
9. Female patients must have a negative serum human chorionic gonadotrophin pregnancy test prior to each dose of study drug (HB-101 or placebo) or be surgically or biologically sterile or post menopausal.
Post-menopausal females are defined as:
• Age >50 years with amenorrhea for at least 12 months.
• Age <=50 years with 6 months of spontaneous amenorrhea and follicle-stimulating hormone level within post-menopausal range (>40 mIU/mL).
• Permanently sterilized women (hysterectomy or bilateral oophorectomy).
10. Male patients with sexual partners of childbearing potential can participate in the study if they agree to use barrier contraception from the time period between signing of the informed consent form and through 3 months after the last dose of study drug.
11. Male patients must agree to refrain from sperm donation from the time period between signing of the informed consent form and through 3 months after the last dose of study drug.
12. Patients who would comply with the requirements of this protocol (e.g., return for follow up visits), as judged by the investigator.
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1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 ans ou plus.
2. Patients disposés et capables de donner leur consentement éclairé par écrit pour leur participation à l’étude.
3. Les patients doivent être éligibles pour une transplantation rénale de la part d’un donneur vivant, conformément aux normes de l’établissement.
4. Les patients doivent être IgG-séronégatifs (-) pour le CMV et recevoir une transplantation rénale de la part de donneurs IgG-séropositifs (+) pour le CMV. (Si la sérologie des IgG est inconnue, il est recommandé de réaliser une nouvelle analyse. Si la sérologie du donneur reste inconnue après la nouvelle analyse, elle doit être considérée comme positive. Si la sérologie du receveur reste inconnue après la nouvelle analyse, elle doit être considérée comme négative).
5. Groupe 1 uniquement : Les patients et l’investigateur doivent recourir à une stratégie de préemption.
6. Groupe 2 uniquement : Les patients et l’investigateur doivent recourir à un traitement prophylactique pharmacologique de prévention contre le CMV/une prophylaxie (p. ex. valganciclovir) après la transplantation rénale.
7. Les patientes qui sont stériles ou en post-ménopause peuvent participer à l’étude.
8. Les patientes en âge de procréer peuvent participer à l’étude à condition qu’elles acceptent d’utiliser une contraception hautement efficace. Cela est valable pour la période qui sépare la signature du formulaire de consentement éclairé et le 12e mois qui suit la dernière injection du médicament à l’étude (HB-101 ou placebo) ou jusqu’à la fin de l’étude, selon la dernière échéance.
Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :
• Abstinence totale.
• Stérilisation du patient de sexe masculin ou féminin.
• Association de deux des catégories suivantes (Catégories 1+2, 1+3 ou 2+3) :
o Catégorie 1 : Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées.
o Catégorie 2 : Mise en place d’un dispositif ou d’un système intra-utérin.
o Catégorie 3 : Méthodes de contraception de barrière : préservatif ou pessaire occlusif (diaphragme ou capes cervicales/voûtes vaginales) plus mousse/gel/film/crème suppositoire vaginal spermicide.
9. Les femmes doivent présenter un résultat négatif au test de grossesse sérique mesurant la gonadotrophine chorionique avant chaque administration du produit à l’étude (HB-101 ou placebo), être stériles à la suite d’une intervention chirurgicale ou de circonstances biologiques, ou être en post-ménopause.
Les femmes en post-ménopause présentent les caractéristiques suivantes :
• Etre âgées de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois.
• Etre âgées de ou moins de (≤) 50 ans et présentant depuis 6 mois une aménorrhée spontanée ainsi qu’un taux d’hormones folliculo-stimulantes correspondant à la fourchette de la post-ménopause (> 40 mUI/ml).
• Stérilisation permanente (hystérectomie ou oophorectomie bilatérale).
10. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sexuelles sont en âge de procréer peuvent participer à l’étude à condition qu’ils acceptent d’utiliser une contraception de barrière pendant la période qui sépare la signature du formulaire de consentement éclairé et les trois mois qui suivent la dernière dose du produit à l’étude.
11. Les patients de sexe masculin doivent accepter de s’abstenir de faire tout don de sperme pendant la période qui sépare la signature du formulaire de consentement éclairé et les trois mois qui suivent la dernière dose du produit à l’étude.
12. Patients qui respecteraient les exigences de ce protocole (p. ex. retour pour les visites de suivi), selon le jugement de l’investigateur. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who are highly sensitized and/or who are likely to undergo desensitization at time of transplant (e.g., donor-specific antibody titers at the local laboratory >2000).
2. Patients planning to undergo multi-organ transplantation.
3. Patients participating in another interventional clinical study.
4. Previous vaccination with an investigational CMV vaccine.
5. Patients with known diagnosis of human immunodeficiency virus.
6. Patients who are pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant during the study.
7. Any Screening safety laboratory value of alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >5 X upper limit of normal (ULN), total bilirubin >2 X ULN, absolute neutrophil count <500 cells/µL, or lymphocyte count <200 cells/µL.
8. Any confirmed or suspected immunodeficiency disorder (based on medical history and physical examination) that could interfere with the immune response or that presents a risk for the patient to receive a vaccine candidate in development.
9. Treatment with any chronic immunosuppressive medication or other immuno modifying drugs within 6 months prior to study entry (unless agreed otherwise between the sponsor and investigator on a case-by-case basis). However, inhaled and topical steroids and low-dose oral corticosteroids (<10 milligrams a day of prednisone or equivalent) are allowed.
10. Prior history of CMV disease or CMV infection requiring anti-viral therapy.
11. Patients with a history of severe allergic reactions and/or anaphylaxis that could interfere with the immune response or that presents a risk for the patient to receive a vaccine candidate in development.
12. Patients with a severe coagulation abnormality that would preclude intramuscular injection.
13. Patients with a rash, dermatological condition, or tattoo in the area of the injection site(s) that could interfere with administration site reaction rating. (Note: The injection site(s) can be the non-dominant arm [most preferred injection site], dominant arm, or either thigh [least preferred injection site], as judged by the investigator).
14. History or current evidence of medical disorders or conditions that could prevent the successful completion of the study, as judged by the investigator.
15. It is anticipated that the patient will be unavailable to complete study follow-up.
16. Fever (>= 38°C) occurs within 7 days prior to first dose (unless agreed otherwise between the sponsor and investigator on a case-by-case basis).
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1. Patients hautement sensibles et/ou susceptibles de subir une désensibilisation au moment de la transplantation (p. ex. anticorps du donneur titrés à > 2 000 au laboratoire local).
2. Patients prévoyant de subir une transplantation d’organes multiples.
3. Patients participant à une autre étude clinique interventionnelle.
4. Vaccin expérimental préalable contre le CMV.
5. Patients dont le diagnostic du virus de l’immunodéficience humaine est établi.
6. Patientes enceintes, qui allaitent ou qui prévoient de débuter une grossesse pendant l’étude.
7. Toute analyse de laboratoire présentant des valeurs de l’alanine aminotransférase (ALT) ou de l’aspartate aminotransférase (AST) de plus de 5 x la limite normale supérieure (LNS), de la bilirubine totale de plus de 2 x la LNS, du nombre absolu de neutrophiles de moins de 500 cellules/µl ou du nombre de lymphocytes de moins de 200 cellules/µl.
8. Tout trouble de l’immunodéficience confirmé ou suspecté (sur la base des antécédents médicaux et d'un examen clinique) qui pourrait perturber la réponse immunitaire ou qui entraîne le risque de recevoir un vaccin en cours de développement pour le patient.
9. Traitement à base d’immunosuppresseurs chroniques ou d’autres médicaments immunomodulants au cours des 6 mois qui précèdent l’entrée dans l’étude (sauf accord contraire au cas par cas entre le promoteur et le médecin investigateur) Les corticostéroïdes oraux à faible dose et les stéroïdes inhalés et topiques (< 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) sont toutefois autorisés.
10. Antécédents de maladie ou d'infection à CMV nécessitant un traitement antiviral.
11. Patients présentant des antécédents de réactions allergiques sévères et/ou d’anaphylaxie qui pourrai(en)t perturber la réponse immunitaire ou qui entraîne(nt) le risque de recevoir un vaccin en cours de développement pour le patient.
12. Patients présentant une anomalie sévère de la coagulation qui empêcherait toute injection intramusculaire.
13. Patients présentant une éruption cutanée, une affection dermatologique ou un tatouage dans la région du/des site(s) d'injection qui pourrait perturber l’évaluation de la réaction au site d’administration. (Remarque : le(s) site(s) d'injection peuvent se trouver sur le bras non dominant [site d'injection privilégié], sur le bras dominant ou sur l’une des deux cuisses [site d'injection le moins privilégié], selon le jugement de l’investigateur).
14. Antécédents et preuves actuelles des affections ou des troubles médicaux qui pourraient empêcher le bon déroulement de l’étude, selon le jugement de l’investigateur.
15. Il est attendu que les patients ne soient pas disponibles pour terminer le suivi de l’étude.
16. Fièvre (>=38 °C) survenant au cours des 7 jours précédant la première dose (sauf accord contraire au cas par cas entre le promoteur et le médecin investigateur). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Adverse events including clinical laboratory test variables (Complete Blood Count with differential, liver function tests and enzymes,
renal function tests)
2. Adverse events considered by the investigator to be related to study drug
3. Adverse events of special interest post-transplant (graft rejection, CMV syndrome, CMV disease and autoimmune disease)
4. Physical examination and local assessment of the study drug (HB-10 or placebo) injection site
5. Clinically significant abnormal laboratory values occurring during the clinical study
6. Serious Adverse Events (SAEs) and pregnancies
7. Vitals signs (oral body temperature, heart rate, diastolic blood pressure, systolic blood pressure, and respiratory rate)
8. Potential general (malaise, fatigue, body temperature, generalize myalgia, nausea, vomiting, diarrhea, headache, myalgia, illness or clinical adverse event) and local signs/symptoms of reactogenicity (administration site pain/tenderness/induration/ erythema/redness/pruritus/swelling)
9. Cytomegalovirus serology
10. Transplant characteristics , including degree of human leukocyte antigen mismatch, use of induction therapy and nature, donor characteristics, warm ischemia time, cold ischemia time, laparoscopy, and kidney side.
11. Cellular immunogenicity analyses :
- CMV pp65-specific interferon γ (IFN-γ) ELISPOT assay; (CMV ELISPOT pp65)
- CMV gB-specific IFN-γ ELISPOT assay; (CMV ELISPOT gB)
12. Humoral immunogenicity analysis :
- CMV-neutralization on MRC-5 cells; (CMV neut). |
1. Evènements indésirables comprenant les examens de laboratoire (Numération sanguine complète avec différentiel, tests de la fonction hépatique et enzymes, tests de la fonction rénale)
2. Evènements indésirables jugés par l'investigateur comme étant reliés au produit à l'étude
3. Evénements indésirables d’intérêt particulier (rejet de transplantation, syndrome à CMV et maladie à CMV) survenant après la transplantation
4. Examens cliniques et évaluations locales au site d'injection du produit à l’étude (HB-101 ou placebo)
5. Valeurs de laboratorie anormales cliniquement significatives survenant pendant l'étude
6. Evènements Indésirables Graves (EIG) et grossesses
7. Signes vitaux (température corporelle, fréquence cardiaque, pression artérielle diastolique, pression artérielle systolique et fréquence respiratoire)
8. Potentiel général (malaise, fatigue, température corporelle, myalgie généralisée, nausée, vomissement, diarrhée, mal de tête, myalgie, maladie ou événement clinique défavorable) et signes / symptômes locaux de réactogénicité (douleur au site d'administration / sensibilité / induration / érythème / rougeur / prurit) /gonflement)
9. Sérologie du cytomegalovirus
10. Caractéristiques de la transplantation, y compris le degré d'incompatibilité de l'antigène leucocytaire humain, l'utilisation de la thérapie d'induction et la nature, les caractéristiques du donneur, le temps d'ischémie chaude, le temps d'ischémie froide, la laparoscopie et le côté rénal.
11. Analyses d'immunogénicité cellulaire:
- test ELISPOT de l'interféron γ (IFN-γ) spécifique du CMV pp65; (CMV ELISPOT pp65)
- test ELISPOT IFN-γ spécifique de CMV gB; (CMV ELISPOT gB)
12. Analyse d'immunogénicité humorale:
- Neutralisation du CMV sur des cellules MRC-5; (CMV neut). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From the time of the first injection of study drug (HB-101 or placebo) up through 30 days after the last injection of study drug.
2. From 31 days after the last injection of study drug up through the End of Study Visit.
3. After transplant up to the End of the Study Visit.
4. and 6.: Thorough the study
5. Until repeat test return to normal, stabilize, or are no longer clinically significant.
7. Prior to study drug administration on study drug dosing days
8. On treatment days for at least 60 minutes after study drug administration
9. During Screening up to 56 days prior to Day 0.
10. At the time of the transplant
11. and 12. Each day of dosing, the day of the transplant and 3,6 and 9 months after the transplant, at the end of study visit. |
1. De la première injection du produit à l'étude (HB-101 ou placebo) jusqu'à 30 jours après la dernière injection
2. De 31 jours après la dernière injection jusqu'à la fin de la visite d'étude
3. Après la transplantation jusqu'à la visite de fin d'étude
4. et 6: tout au long de l'étude
5. Jusqu'à ce que le test qui a été refait revienne à la normale, se stabilise ou ne soit plus cliniquement significatif
7. Avant l'administration du produit pendant les jours d'administration
8. Les jours de traitement pendant au moins 60 minutes après l'administration
9. Pendant la visite de sélection jusqu'à 56 jours avant le jour 0
10. Au moment de la greffe
11. et 12. Chaque jour d'adminsitration, le jour de la greffe et 3,6 et 9 mois après la greffe, à la fin de la visite d'étude |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Incidence, magnitude, and duration of Cytomegalovirus viremia DNAemia
2. Incidence, duration, and number of courses of CMV anti-viral therapy
3. Cellular immunogenicity analyses :
- CMV pp65-specific ICS of CD4+ and CD8+ T-cells for IFN-γ, interleukin-2 (IL-2), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), CD107a, and CD40L; (CMV ICS pp65)
- CMV gB-specific ICS of CD4+ and CD8+ T-cells for IFN-γ, IL-2, TNF-α, CD107a, and CD40L; (CMV ICS gB)
- LCMV NP-specific IFN-γ ELISPOT assay (possible that analyses will not occur at all time points, e.g., insufficient volumes of blood); (LCMV ELISPOT NP).
4. Humoral immunogenicity analyses :
- LCMV neutralization; (LCMV neut). |
1. Incidence, magnitude et durée de l’ADNémie à CMV
2. Incidence, la durée et le nombre de cycles du traitement antiviral anti-CMV
3. Analyses d'immunogénicité cellulaire:
- ICS de la pp65 du CMV pour l’IFN-γ dans les lymphocytes T CD4+ et CD8+, interleukine-2 (IL-2), facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), CD107a, et CD40L ; (ICS pp65 CMV).
- ICS de la gB du CMV pour l’IFN-γ dans les lymphocytes T CD4+ et CD8+, IL-2, TNF-α, CD107a, et CD40L ; (ICS gB CMV).
- Technique ELISPOT sur la NP de la LCMV pour l’IFN-γ ; (ELISPOT NP LCMV).
4. Analyses d'immunogénicité humorale:
- Neutralisation LCMV; (LCMV neut). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. and 2. Trough 12 months after transplant
3. Each day of dosing, the day of the transplant and 3,6 and 9 months after the transplant, at the end of study visit.
For the LCMV NP-specific IFN-γ ELISPOT assay : possibility that analyses will not occur at all time points (e.g. insufficient volumes of blood)
4. Prior to the first dose of the study drug, the day of the transplant and at the end of study visit. |
1. et 2. jusqu'à 12 mois après la greffe
3. Chaque jour d'administration, le jour de la greffe et 3,6 et 9 mois après la greffe, à la visite de fin d'étude
Pour le test ELISPOT IFN-γ spécifique au LCMV NP: (il est possible que les analyses ne soient pas réalisées à chaque moment, p. ex. en cas de volumes de sang insuffisants)
4. Avant la première dose du produit à l'étude, le jour de la greffe et à la visite de fin d'étude |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Norway |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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