| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced solid tumors |
| Tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced solid tumors |
| Tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Phase I: to assess the safety and to establish the recommended dose of the combination of intratumoral urelumab administered in combination with systemic nivolumab in patients with advanced solid tumors. Three doses of intratumoral urelumab will be assessed, in combination with systemic nivolumab at standard doses.
- Phase II: to detetermine the objective response rate of the recommended schedule determined by RECIST and immune response criteria. |
- Fase I: evaluar la seguridad y establecer la dosis recomendada de la combinación de urelumab intratumoral administrado en combinación con nivolumab sistémico en pacientes con tumores sólidos avanzados. Se evaluarán tres dosis de urelumab intratumoral, en combinación con nivolumab sistémico en dosis estándar.
- Fase II: para determinar la tasa de respuesta objetiva del cronograma recomendado determinado por RECIST y los criterios de respuesta inmune. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Tumor immune microenvironment changes in serial biopsies during treatment.
- Tumor and peripheral blood biomarkers predictive of clinical activity, in baseline and follow-up samples.
- Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).
- Safety and tolerability of the combination.
- Pharmacokinetics of urelumab administered intratumorally. |
- Cambios en el microambiente tumoral inmune en biopsias seriadas durante el tratamiento.
- Biomarcadores tumorales y de sangre periférica predictivos de actividad clínica, en muestras de referencia y seguimiento.
- Supervivencia sin progresión (PFS) y supervivencia general (OS).
- Seguridad y tolerabilidad de la combinación.
- Farmacocinética de urelumab administrado por vía intratumoral. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent.
2. Patients must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule, laboratory testing and other requirements of the study.
3. Patients must present the following tumor types:
a. For the phase I part, patients with any tumor type are eligible.
b. For the phase II part, two cohorts will be established:
i. Cohort A will include patients presenting tumor types with low known sensitivity to PD1/PDL1 blockade (e.g: colorectal cancer -excluding
tumors with known MSI-, sarcomas, prostate cancer, breast cancer …). These patients must be naïve to PD1/PDL1 blockade.
ii. Cohort B will include patients with PD1/PDL1 sensitive tumors that have progressed following previous PD1/PDL1 blockade (e.g: melanoma,
NSCLC, renal cancer, bladder cancer ..). Additional treatments may be administered between prior PD1/PDL1 blockade and inclusion in the
study, but if administered immediately before a minimum wash-out period of four weeks must be observed between both treatments. The
rationale to include such cohorts is to maximize the clinical significance of any response that is observed.
4. Patients must have received standard therapy, according to investigator´s criteria, or must be ineligible or refuse standard therapy.
5. Patients must present at least one tumor lesion that is amenable to perform sequential intratumoral therapy and biopsies.
6. Measurable disease according to RECIST criteria. The measurable lesion(s) must be different than the lesion treated with intratumoral urelumab.
7. There is no limit on previous treatment lines, as long as the other inclusion criteria are met.
8. ECOG performance status of 0-1.
9. Life expectancy >12 weeks.
10. Adequate organ function defined by:
a. Bone Marrow Reserve: white blood cells (WBC): >2000/ mm3 absolute neutrophil count (ANC) >1500x 109/L; platelet count >100000/ mm3 100 x
109/L; hemoglobin > 9.0 g/dL).
b. Hepatic: bilirubin <1.5 times the upper limit of normality (ULN), AST and ALT <3.0 x ULN (BR< 3 x ULN for patients with Gilbert´s Syndrome). In
case of hepatic metastasis, the investigator may consider including patients with AST and/or ALT ≤5 ULN.
c. Renal: creatinine < 1.5 x ULN or estimated creatinine clearance > 40 ml/min, using the Cokcroft-Gault formula.
11. Women of childbearing potential (WOCBP) must use appropriate method(s) of contraception. WOCBP should use an adequate method to avoid pregnancy for 23 weeks (30 days plus the time required for nivolumab and urelumab to undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug.
12. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of treatment
13. Men who are sexually active with WOCBP must use any contraceptive method with a failure rate of less than 1% per year. Men receiving nivolumab and who are sexually active with WOCBP will be instructed to adhere to contraception for a period of 31 weeks after the last dose of investigational product. Women who are not of childbearing potential (ie, who are postmenopausal or surgically sterile as well as azoospermic men) do not require contraception.
14. Patients must be at least 18 years old. |
1. Consentimiento informado por escrito.
2. Los pacientes deben estar dispuestos a cumplir con las visitas programadas, el cronograma de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
3. Los pacientes deben presentar los siguientes tipos de tumores:
a. Para la parte de la fase I, los pacientes con cualquier tipo de tumor son elegibles.
segundo. Para la parte de la fase II, se establecerán dos cohortes:
yo. La cohorte A incluirá pacientes que presenten tipos de tumores con baja sensibilidad conocida al bloqueo PD1 / PDL1 (p. Ej., Cáncer colorrectal -excluyendo tumores con MSI conocida-, sarcomas, cáncer de próstata, cáncer de mama ...). Estos pacientes deben ser ingenuos para el bloqueo PD1 / PDL1.
ii. la cohorte B incluirá pacientes con tumores PD1 / PDL1 sensibles que han progresado después del bloqueo PD1 / PDL1 previo (p. ej., melanoma, NSCLC, cáncer renal, cáncer de vejiga ...). Se pueden administrar tratamientos adicionales entre el bloqueo PD1 / PDL1 previo y la inclusión en el estudio, pero si se administra inmediatamente antes de un período de lavado mínimo de cuatro semanas se debe observar entre ambos tratamientos.
El motivo para incluir tales cohortes es maximizar la importancia clínica de cualquier respuesta que se observe.
4. Los pacientes deben haber recibido la terapia estándar, de acuerdo con los criterios del investigador, o deben ser inelegibles o rechazar la terapia estándar.
5. Los pacientes deben presentar al menos una lesión tumoral susceptible de realizar una terapia intratumoral secuencial y biopsias.
6. Enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST. La lesión mensurable debe ser diferente a la lesión tratada con urelumab intratumoral.
7. No hay límite en las líneas de tratamiento previas, siempre que se cumplan los otros criterios de inclusión.
8. Estado de funcionamiento ECOG de 0-1.
9. Esperanza de vida> 12 semanas.
10. Función adecuada del órgano definida por:
a. Reserva de médula ósea: glóbulos blancos (WBC): absolute2000 / mm3 de recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1500x 109 / L; recuento de plaquetas >100000 / mm3 100 x 109 / L; hemoglobina > 9.0 g / dL).
segundo. Hepático: bilirrubina <1.5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), AST y ALT <3.0 x ULN (BR <3 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert). En caso de metástasis hepáticas, el investigador puede considerar incluir pacientes con AST y / o ALT ≤5 ULN.
do. Renal: creatinina <1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado> 40 ml / min, usando la fórmula de Cokcroft-Gault.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar métodos apropiados de anticoncepción. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que nivolumab y urelumab experimenten cinco semividas) después de la última dosis del medicamento en investigación.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI / L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio del tratamiento.
13. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. Se instruirá a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP que se adhieran a la anticoncepción por un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles, así como los hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción.
14. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any serious or uncontrolled medical disorder that, in the opinion of the investigator, may increase the risk associated with study participation or study drug administration, impair the ability of the subject to receive the planned therapy or interfere with the interpretation of study results. Special care should be taken with conditions affecting the liver.
2. Subjects with active, known or suspected autoimmune disease. Subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
3. The treatment wash-out period for other previous therapies, including radiation therapy will be determined by the investigators, depending on resolution of associated toxicity. Limited-field palliative radiotherapy will not require a wash-out period. If PD1/PDL1 blockade is the previous therapy, a minimum wash-out period of four weeks must be observed between both treatments.
4. Patients should be excluded if they have a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease
5. Active brain metastasis that may interfere with interpretation of results. Subjects with controlled metastasis will be allowed to enrol. Controlled brain metastases will be defined as no radiographic progression for at least 4 weeks following radiation and/or surgical treatment.
6. Pregnant or breastfeeding patients.
7. Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Routine testing is not required.
8. Positive tests for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV RNA) indicating active or chronic infection. NOTE: subjects with positive hepatitis C antibody and negative quantitative hepatitis C by PCR are eligible. History of resolved hepatitis A virus infection is not an exclusion criteria.
9. History of allergy to study drug components or of severe hypersensitivity reactions to any monoclonal antibodies.
10. Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated or who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness.
11. Concomitant or prior malignancy that, in the opinion of the investigator can interfere with the results of the study, in the opinion of the investigator.
12. Known drug or alcohol abuse. |
1. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, perjudicará la capacidad del sujeto para recibir la terapia planificada o interferir con la interpretación de los resultados del estudio. Se debe tener especial cuidado con afectar el hígado.
2. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que vuelvan a presentarse en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
3. El período de lavado del tratamiento para otras terapias previas, incluida la radioterapia, será determinado por los investigadores, dependiendo de la resolución de la toxicidad asociada. La radioterapia paliativa de campo limitado no requerirá un período de lavado. Si el bloqueo PD1 / PDL1 es la terapia previa, se debe observar un período mínimo de lavado de cuatro semanas entre ambos tratamientos.
4. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del medicamento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo adrenal> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa
5. Activar la metástasis cerebral que puede interferir con la interpretación de los resultados. Los sujetos con metástasis controladas podrán inscribirse. Las metástasis cerebrales controladas se definirán como ausencia de progresión radiográfica durante al menos 4 semanas después de la radiación y / o tratamiento quirúrgico.
6. Pacientes embarazadas o lactantes.
7. Historial conocido de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido (SIDA). No se requieren pruebas de rutina.
8. Pruebas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC) que indica infección activa o crónica. NOTA: los sujetos con anticuerpos positivos contra la hepatitis C y la hepatitis C cuantitativa negativa mediante PCR son elegibles. La historia de la infección por el virus de la hepatitis A resuelta no es un criterio de exclusión.
9. Antecedentes de alergia al estudio de componentes de fármacos o reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos monoclonales.
10. Presos o sujetos que están involuntariamente encarcelados o que están detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, enfermedad infecciosa).
11. Neoplasia concomitante o previa que, en opinión del investigador, puede interferir con los resultados del estudio, en opinión del investigador.
12. Abuso de drogas o alcohol conocido. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Phase I: Criterios CTC (Common Toxicity criteria) V 4.0
- Phase II: Criterios RECIST |
- Fase I: criterios CTC (criterios de toxicidad común) V 4.0
- Fase II: criterios RECIST |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Molecular results of the study
Survival variables
Criterios CTC (Common Toxicity criteria) V 4.0
Pharmacokinetic results |
Resultados moleculares del estudio
Variables de supervivencia
Criterios CTC (criterio de toxicidad común) V 4.0
Resultados farmacocinéticos |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Recommended dose of the combination of intratumoral urelumab administered in combination with system |
| Dosis recomendada de la combinación de urelumab intratumoral con nivolumab sistémico |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última visita último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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