| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Activated-B-Cell Lymphoma (ABC)-DLBCL
at intermediate-high and high risk (IPI =2) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B con profilo ABC (Activated-B-Cell) e rischio intermedio/alto o alto (IPI = 2) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
B-Cell Lymphoma (ABC)-DLBCL
at intermediate-high and high risk |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B con profilo ABC e rischio intermedio/alto o alto |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the 2-years PFS of R-CHOP21 in combination with ibrutinib followed by maintenance in untreated patients with ABC-DLBCL, at IPI = 2. |
| Valutare la PFS a 2 anni di R-CHOP in combinazione con ibrutinib, seguito da mantenimento con ibrutinib, in pazienti con prima diagnosi di DLBCL a profilo ABC e rischio intermedio/alto o alto (IPI = 2) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy in terms of OS;
- To evaluate the Complete Response (CR) rate and Overall
Response Rate (ORR) (Lugano 2014);
- To evaluate the duration of response (DOR) after the end of
treatment.
- To evaluate the rate of conversion in CR with ibrutinib maintenance
for patients in PR after the EOI.
- To evaluate the safety of R-CHOP in combination with ibrutinib |
Valutare:
- l¿efficacia della combinazione in termini di OS;
- la percentuale di risposte complete (CRR) e la percentuale di risposta
globale (ORR=CR+PR) (Lugano 2014);
- la durata della risposta (DOR)
- la percentuale di conversione delle PR all¿EOI in CR dopo
mantenimento con ibrutinib (EOT)
- la sicurezza di R-CHOP in combinazione con ibrutinib |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically confirmed DLBCL not otherwise specified (NOS)
• ABC type defined by Lymph2Cx on the NanoString platform. Note: A formalin fixed paraffin embedded lymph node or tumor biopsy specimen must be submitted to Central Pathology for review
during the Screening Period. The specimen must have been acquired by a surgical incision or excision biopsy or from a core needle biopsy
• Previously untreated disease
• Age = 18 and <80 years
• Previously untreated patients aged =65 years if they are FIT according to the geriatric CGA assessment
• IPI score = 2
• Ann Arbor stage II–IV disease
• Measurable disease = 1.5 cm in longest diameter, and measurable in 2 perpendicular dimensions
• Normal blood count as defined as: absolute neutrophil count =1.0 × 10 9 /L independent of growth factor support, platelet count =
100,000/mm 3 or =50,000/mm 3 if bone marrow (BM) involvement independent of transfusion support in either situation
• Normal organ functions defined as: creatinine =2 times the upper limit of normal (ULN) or estimated Glomerular Filtration Rate (Cockroft-Gault) =40 ml/min/1.73m 2 , aspartate aminotransferase
(AST) or alanine aminotransferase (ALT) =3× the ULN; total bilirubin = 1.5 × the ULN unless bilirubin rise is due to Gilbert’s
syndrome or of non-hepatic origin: patients with documented Gilbert disease may be enrolled if total bilirubin is = 3.0 × the ULN; International normalized ratio (INR) < 1.5 × the ULN in the absence of therapeutic anticoagulation; partial thromboplastin time (PTT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) < 1.5 × the ULN in the absence of a lupus anticoagulant”
• Patients with occult or prior hepatitis B infection (defined as HBsAg negative, anti-HBs positive and /or anti-HBc positive) may be included if hepatitis B virus (HBV) DNA is undetectable. These patients must be willing to undergo bi-monthly DNA testing and they should receive prophylaxis with Lamivudine
• No active hepatitis C virus (HCV) infection
• Known availability of biopsy material
• No Central Nervous System (CNS) disease (meningeal and/or brain involvement by lymphoma)
• Absence of active infections
• No peripheral neuropathy or active neurological non-neoplastic disease of CNS
• No major surgical intervention prior 3 months to enrolment if not due to lymphoma and/or no other disease life-threatening that can compromise chemotherapy treatment
• Patient with a history of curatively treated basal or squamous cell carcinoma or melanoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix at any time prior to the study.
• Patients with any other malignancy that has been treated with surgery alone with curative intent and the malignancy has been in remission without treatment for at least 5 years prior to enrolment.
• Women of childbearing potential and men who are sexually active must be practicing a highly effective method of birth control during and after the study consistent with local regulations regarding the
use of birth control methods for subjects participating in clinical trials. - Women of childbearing potential must have a negative serum (beta-human chorionic gonadotropin [¿-hCG]) or urine pregnancy test at Screening. Women who are pregnant or breastfeeding are ineligible for this study.
• Life expectancy > 6 months |
• Diagnosi istologicamente confermata di DLBCL non ulteriormente specificato (NOS).
• Profilo COO di tipo ABC confermato dal laboratorio centrale in NanoString su materiale bioptico acquisito tramite incisione chirurgica, biopsia escissionale o ago biopsia. Nota: un blocchetto del linfonodo/materiale bioptico usato per la diagnosi fissato in formalina ed incluso in paraffina di ognuno dei pazienti che sono entrati nella fase di screening deve essere obbligatoriamente spedito al laboratorio centrale designato dalla FIL per essere sottoposto a revisione centralizzata della diagnosi e a valutazione centralizzata del profilo COO.
• Malattia non precedentemente trattata
• Età = 18 e <80 anni
• Pazienti non precedentemente trattati di età = 65 anni e FIT alla
Valutazione Geriatrica Multidimensionale (CGA)
• indice IPI = 2
• Malattia in stadio II-IV secondo Ann Arbor
• Malattia misurabile con diametro maggiore di dimensione = 1.5 cm e misurabile in 2 dimensioni perpendicolari
• Emocromo con valori normali definiti come: conta assoluta dei neutrofili =1.0 × 10 9 /L indipendentemente dalla somministrazione o
meno di fattori di crescita; conta piastrinica =100,000/mm 3 o =50,000/mm 3 in caso di infiltrazione midollare, in entrambi i casi
indipendentemente da supporto con trasfusioni.
• Funzionalità normale degli organi, definita come: creatinina =2 volte il
limite massimo di normalità (ULN) o clearance della creatinine
calcolata con la formula di Cockroft-Gault =40 ml/min/1.73m 2 ; aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) = 3 volte l’ULN; bilirubina totale = 1.5 volte l’ULN, a meno che la
bilirubina elevata sia dovuta alla sindrome di Gilbert o non sia di origine epatica: i pazienti con sindrome di Gilbert documentata posso essere arruolati se la bilirubina totale è = 3.0 volte l’ULN; rapporto
internazionale normalizzato (INR) < 1.5 volte l’ULN in assenza di terapia anticoagulante; tempo parziale di tromboplastina (PTT) o tempo parziale di tromboplastina (aPTT) < 1.5 volte l’ULN in assenza
di anticoagulante lupico.
• Pazienti con infezione da epatite B pregressa od occulta (definita come HBsAg negatività, anti-HBs positività e/o anti-HBc positività) possono essere arruolati solo in presenza di livelli insignificanti di
HBV-DNA. Tali pazienti dovranno essere testati ogni 15 giorni per i livelli di HBV-DNA e dovranno ricevere una profilassi con Lamivudina.
• Assenza di infezione attiva da HCV.
• Disponibilità del materiale bioptico per la revisione centralizzata e la definizione del profilo COO in NanoString.
• Assenza di interessamento del Sistema Nervoso Centrale (coinvolgimento meningeo o cerebrale da parte del linfoma).
• Assenza di infezioni attive.
• Assenza di neuropatia periferica o di malattia neurologica non neoplastica attiva del Sistema Nervoso Centrale.
• Nessun intervento chirurgico importante nei 3 mesi precedenti l’entrata in studio, fatto salvo per quelli dovuti al linfoma, e/o assenza di altre patologie potenzialmente letali che potrebbero compromettere
la somministrazione della chemioterapia.
• Pazienti con anamnesi di carcinoma basale o squamoso, o melanoma della cute trattato con intento curativo, o pazienti con carcinoma in
situ della cervice uterina, diagnosticati e trattati in qualsiasi momento prima dell’entrata in studio sono eleggibili
• Pazienti con anamnesi di qualsiasi altra neoplasia che sia stata trattata con la sola chirurgia con intento curativo e in remissione dal almeno 5 anni senza ulteriore trattamento al momento dell’entrata in
studio.
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi dovranno adottare un metodo ad elevata efficacia del controllo delle nascite sia
durante che dopo lo studio in accordo con le normative locali relative al controllo delle nascite. Gli uomini dovranno astenersi dal donare il seme durante e dopo lo studio. Per le donne le restrizioni si applicano fino 6 mesi dopo avere ricevuto l’ultima dose del trattamento in studio.
Per gli uomini le restrizioni si applicano fino a 6 mesi dopo avere ricevuto l’ultima dose del trattamento in studio.
• Le donne in età fertile dovranno essere sottoposte a test di gravidanza allo screening e dovranno risultare negative al test per la beta-gonadotropina corionica umana (ß-hCG) nel siero o nelle urine.
• Aspettativa di vita superiore ai 6 mesi.
• Consenso informato scritto del paziente (o del legale rappresentante del paziente) che attesti la comprensione dello scopo e delle procedure richieste dallo studio e la volontà di prendere parte allo studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• DLBCL including High grade B-cell Lymphomas, both with double hit and NOS according to the 2017 Revised WHO Classification of Tumour of Haematopoietic and Lymphoid Tissues
• GCB-DLBCL after centralized COO profiling
• Any other histologies than DLBCL: composite or transformed disease, patients with follicular lymphoma IIIB and large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement.
• Primary mediastinal lymphoma (PMBL)
• Known central nervous system lymphoma
• Primary testicular lymphoma
• Any prior lymphoma therapy
• Contraindication to any drug in the chemotherapy regimen
• Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50%
• Neuropathy = grade 2
• Seropositive for or active viral infection with HBV
• HBsAg positive
• HBsAg negative, anti-HBs positive and/or anti-HBc positive with detectable viral DNA
• Known seropositive active HCV
• Human immunodeficiency virus (HIV) infection
• Any of the following abnormal laboratory values (unless any of these abnormalities are due to underlying lymphoma): creatinine = 2 times the ULN (unless creatinine clearance normal, or calculated
creatinine clearance < 40 mL/min (using the Cockcroft–Gault
formula); AST or ALT =3 × the ULN; total bilirubin >1.5 × the ULN: patients with documented Gilbert disease may be enrolled if total bilirubin is = 3.0 × the ULN; INR > 1.5 × the ULN in the absence of therapeutic anticoagulation; PTT or aPTT > 1.5 × the ULN in the absence of a lupus anticoagulant”
• History of stroke or intracranial hemorrhage within the past 6 months.
• Requires anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists
• Requires treatment with strong CYP3A inhibitors
• History of clinically relevant liver or renal insufficiency; significant cardiac, vascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, neurologic, rheumatologic, hematologic, psychiatric, or metabolic
disturbances
• Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of Screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York
Heart Association Functional Classification.
• Any uncontrolled active systemic infection requiring intravenous (IV) antibiotics
• Major surgical intervention prior 4 weeks to enrollment if not due to lymphoma and/or other disease life-threatening that can compromise chemotherapy treatment
• Prior malignancies other than lymphoma in the last 5 years with exception of currently treated basal or squamous cell carcinoma or melanoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix
• Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety, interfere with the absorption or metabolism of
ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk.
• If female, the patient is pregnant or breast-feeding |
• Diagnosi istologica di DLBCL ad alto grado a cellule B di tipo double hit e NOS secondo la classificazione WHO rivista del 2017 (Revised
WHO Classification of Tumour of Haematopoietic and Lymphoid Tissues).
• DLBCL con profilo COO di tipo GBC definito dal laboratorio centralizzato.
• Qualsiasi diagnosi istologica diversa da DLBCL: forme composite o linfomi trasformati, pazienti con diagnosi di linfoma follicolare di grado IIIB e linfoma a grandi cellule con riarrangiamento IRF4.
• Linfomi primitivi del mediastino (PMBL).
• Linfoma noto del Sistema Nervoso Centrale.
• Linfoma primitivo del testicolo.
• Pazienti non vergini da trattamento.
• Controindicazione alla somministrazione di qualsiasi farmaco incluso nel regime chemioterapico previsto dallo studio.
• LVEF < 50%.
• Neuropatia di grado = 2.
• Sieropositività per o infezione virale attiva da virus dell’epatite B (HBV).
• HBsAg positività.
• HBsAg negatività, anti-HBs positività e/o anti-HBc positività con DNA virale rilevabile.
• Sieropositività nota a, oppure infezione virale in corso del virus dell’epatite C (HCV).
• Sieropositività nota a, oppure infezione virale in corso del virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV).
• Valori anormali per uno qualsiasi dei seguenti parametri di laboratorio (a meno che non dovuti al linfoma): creatinina = 2 volte il limite
superiore del valore normale (ULN), a meno che la clearance della creatinina sia normale o la clearance della creatinina calcolata < 40 mL/min (usando la formula di Cockroft-Gault); aspartato
aminotransferasi (AST/SGOT) o alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) = 3 volte l’ULN; bilirubina totale > 1.5 volte l’ULN;
pazienti con sindrome di Gilbert documentata potranno essere arruolati se la bilirubina totale è = 3.0 volte l’ULN; rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1.5 volte l’ULN in assenza di terapia anticoagulante; tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1.5 volte l’ULN in assenza di anticoagulante lupico.
• Anamnesi di ictus o di emorragia intracranica negli ultimi 6 mesi.
• Necessità di trattamento con warfarin o con un equivalente antagonista della vitamina K.
• Necessità di trattamento con forti inibitori del CYP3A.
• Anamnesi di insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante; disordini significativi della funzionalità cardiaca, vascolare, polmonare,
gastrointestinale, endocrina, neurologica, reumatologica, ematologica, psichiatrica o metabolica.
• Patologie cardiovascolari clinicamente rilevanti quali aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia, o infarto
miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening, o qualsiasi insufficienza cardiaca moderata o severa (classi 3 e 4 della New York Heart Association Functional Classification).
• Presenza di qualsiasi infezione sistemica non controllata che richieda la somministrazione intravenosa (IV) di antibiotici.
• Interventi chirurgici importanti nelle 4 settimane precedenti l’entrata in studio, se non dovuti al linfoma e/o altre patologie potenzialmente letali che possano compromettere la somministrazione della chemioterapia.
• Pregresse neoplasie negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per carcinoma basale o squamoso o melanoma della cute attualmente in remissione
o carcinoma in situ della cervice uterina.
• Qualsiasi altra condizione medica o psicologica che potrebbe precludere la partecipazione allo studio o compromettere la capacità del paziente a fornire il consenso informato.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione d’organo che a giudizio dello sperimentatore potrebbero compromettere la sicurezza del paziente, interferire con
l’assorbimento o il metabolismo dell’ibrutinib o mettere a rischio la buona riuscita dello studio.
• Per le pazienti femmine, gravidanza o allattamento in corso. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) of the high/high-intermediate risk patients from date of enrolment |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti a rischio alto/intermedio-alto secondo IPI, calcolata dalla data di arruolamento |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time between the date of enrolment and the date of disease progression, relapse or death from any cause. |
| Tempo tra la data di arruolamento e la data di progressione, recidiva e morte per qualsiasi causa |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival (OS); Complete response and Overall Response (CR+PR) rate; Duration of response (DOR); The rate of complete remission (CRR) before and after ibrutinib maintenance; Rate of conversion in CR with ibrutinib after 3 months of maintenance for patients in PR after the EOI; Toxicity: all grade of toxicity and severe, life- threatening, fatal (grade >=3) and/or serious adverse events will be defined according to CTCAE, version 4.03 |
| Sopravvivenza globale (OS); Tasso di risposte complete (CRR) e di risposta globale (ORR=CR+PR); Durata della risposta (DOR); Tasso di risposte complete (CRR) prima e dopo il mantenimento con ibrutinib; Tasso di conversione in CR da PR, dopo mantenimento con ibrutinib, calcolata per i pazienti in PR dopo induzione con R(I)-CHOP; Valutazione della sicurezza del trattamento in termini di tossicit¿ di qualsiasi grado e di tossicit¿ di grado = 3 (severe, con pericolo di vita, fatali) in accordo con CTCAE versione 4.03 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time between the date of enrolment and the date
of death from any cause; End of induction; From the date when criteria for response are met (CR or PR) until the date of progression or
relapse. Patients without relapse or progression or death from other causes will be censored at their last assessment date.; End of induction (EOI) and End of treatment (EOT); End of treatment (after maintenance); Throughout the study |
Tempo tra la data di arruolamento e la data della morte per qualsiasi causa; Fine della fase di induzione; A partire dalla data in cui sono soddisfatti i criteri di risposta (CR o PR) fino alla data di progressione o
ricaduta. I pazienti senza ricaduta o progressione o morte per altre cause saranno censurati
alla loro ultima data di valutazione.; Termine della fase di induzione e della fase di mantenimento.; Fine del trattamento (dopo mantenimento); Durante tutto lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 36 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
