| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced (stage IIIB/IIIC/IV) NSCLC patients eligible for treatment with a PD-1 or PD-L1 antagonist according to the European Marketing Authorisation in a first line or a second line |
| Patients atteints d'un Cancer du poumon avancé a non petites cellules (stade IIIB / IIIC / IV) pouvant être traités avec un antagoniste PD-1 ou PD-L1 selon l'autorisation de mise sur le marché européenne en première ou en deuxième ligne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| NON SMALL CELL LUNG CANCER |
| Cancer du poumons avancé à non petites cellules |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare Overall Survival (OS) rate between anti-PD-(L)1 versus anti-PD-(L)1 + radiotherapy with report of 1 year and 2 years rates |
| Comparer le taux de survie globale (SG) entre immunothérapie anti-PD (L) 1 seule versus Immunothérapie anti-PD (L) 1 + radiothérapie avec report des taux à 1 et 2 ans. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare between the two arms:
- Cause of death
- Toxicities according to CTCA version 5
- Progression Free Survival (PFS) with report of 1 and 2 year rates
- Cancer Specific Survival (CSS) with report of 1 and 2 year rates
- In irradiated patients: local and distant control with report of 6 months and 1-year rates in irradiated and non-irradiated sites, respectively.
- Quality of life according to QLQ-C30 |
Evaluer dans les deux bras
- La cause de décès
- Les toxicités selon la version 5 de la CTCAE
- Le taux de survie sans progression (PFS) avec report des taux à 1 et 2 ans
- Le taux de survie spécifique au cancer (CSS) avec report des taux à 1 et 2 ans
- Chez les patients irradiés: le taux de contrôle local et distant avec report des taux à 6 mois et 1 an dans les sites irradiés et non irradiés, respectivement.
- La qualité de vie selon QLQ-C30 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient must have signed a written informed consent form prior to any study specific procedures
2. Histologically or cytologically confirmed advanced (stage IIIBI/IIIC//IV), squamous or non-squamous NSCLC
3. Availability of tumoral PD-L1 status if pembrolizumab used (for the other drugs if possible tumoral PD-L1 status or tumor sample to assess it)
4. First-line treatment and non-squamous histology: documentation of targetable tumor mutations, activating EGFR mutations and ALK gene rearrangements
5. First-line treatment only: NSCLC patients eligible for treatment with pembrolizumab according to the European Marketing Authorisation as a first line:
a. no EGFR or ALK positive tumour mutations.
b. Tumoral expression of PD-L1 ≥ 50%
6. Second (third)-line treatment: NSCLC patients eligible for treatment with a PD-1 or PD-L1 antagonist according to the European Marketing Authorisation as a second line:
a. Previous treatment with chemotherapy and/or targeted treatment
b. Patients with EGFR or ALK positive tumour mutations should also have received targeted therapy before receiving nivolumab, pembrolizumab or atezolizumab; PD-L1 >1% for patients receiving pembrolizumab; any tumoral PD-L1 status for those receiving nivolumab or atezolizumab
7. Second line treatment : non-radically treatable stage IIIB/C or IV disease that has progressed on or after platinum-based chemotherapy and/or targeted therapy (targeting ALK translocation or EGFR mutation
8. Patient ≥18 and ≤80 years of age.
9. ECOG performance status 0 – 1
10. Life expectancy >3 months
11. Measurable lesion as assessed by RECIST version 1.1.
12. Metastases eligible for 3 dimensional conventional radiotherapy (3D-CRT) or stereotactic ablative radiotherapy (SABR) in terms of dose constraints at organ at risk (according to QUANTEC review)
13. Patients must have adequate organ function defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to the first study treatment:
a. absolute neutrophil count of ≥1 500 /mm3,
b. platelets ≥ 100 000/mm3,
c. haemoglobin >9 g/dL (transfusions allowed),
d. creatinine clearance >30 mL/min
e. bilirubin ≤1.5 X ULN (unless Gilbert where 3 X ULN is permitted)
f. serum ALT and AST ≤2.5 X ULN (unless documented liver metastasis where ≤5 X ULN is permitted)
g. ALP ≤2.5 X ULN (unless documented bone or liver metastasis where ≤5X ULN is permitted).
h. INR , PT, PTT ≤1.5 X ULN (unless the subject is receiving anticoagulant therapy)
14. Woman of childbearing potential and male patients must agree to use adequate contraception for the duration of study participation and up to 6 months after completing treatment/therapy
15. Patients affiliated to the social security system
16. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits, and examinations including follow-up.
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1. Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Stade histologiquement ou cytologiquement confirmé stade IIIB/IIIC/ IV, CBNPC épidermoïdes ou non-épidermoïdes
3. Disponibilité du statut PD-L1 tumoral si le pembrolizumab est utilisé (pour les autres médicaments si possible, état tumoral PD-L1 ou échantillon tumoral pour l'évaluer)
4. Traitement de première ligne et histologie non épidermoïde: documentation des mutations tumorales pouvant être ciblées, EGFR/ALK
5. Traitement de première ligne uniquement: les patients atteints d'un CPNPC éligibles au traitement par le pembrolizumab conformément à l'autorisation de mise sur le marché européen en première ligne:
a. Pas de mutations tumorales EGFR ou ALK positives.
b. Expression tumorale de PD-L1 ≥ 50%
6. Deuxième (troisième) ligne de traitement: les patients atteints de CPNPC peuvent être traités en deuxième intention par un antagoniste PD-1 ou PD-L1
selon l'autorisation de mise sur le marché européenne:
a. Traitement antérieur par chimiothérapie et / ou traitement ciblé
b. Les patients présentant des mutations tumorales EGFR ou ALK positives doivent également avoir reçu un traitement ciblé avant de recevoir du nivolumab, du pembrolizumab ou de l'atezolizumab;
c. PD-L1> 1% chez les patients recevant du pembrolizumab; tout statut PD-L1 tumoral chez les patients recevant du nivolumab ou de l'atezolizumab
7. Les patients doivent avoir une maladie de stade IIIB/C ou IV non-radicalement traitable qui a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et / ou une thérapie ciblée (ciblant la translocation ALK ou la mutation EGFR),
8. 18≤ Patient ≤ 80 ans.
9. Statut de performance ECOG 0 -1
10. Espérance de vie> 3 mois
11. Lésions mesurables évaluées par RECIST version 1.1.
12. Métastases éligibles à la radiothérapie conventionnelle tridimensionnelle (3D-CRT) ou à la radiothérapie stéréotaxique ablative (SABR) en termes de contraintes de dose à un organe à risque (selon la revue QUANTEC)
Remarque: Le patient atteint d'une métastase cérébrale peut être inclus s'il ne présente pas de métastase cérébrale symptomatique
13. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement de l'étude:
a. nombre absolu de neutrophiles ≥1500 / mm3
b. plaquettes ≥ 100000 / mm3
c. hémoglobine> 9 g / dL (transfusions autorisées),
d. clairance de la créatinine> 30 mL / min
e. bilirubine ≤ 1,5 X LSN (sauf si Gilbert où 3 X LSN est permis)
f. ALAT et ASAT sériques ≤ 2,5 x LSN (à moins que des métastases hépatiques documentées où ≤ 5 X LSN est permise)
g. ALP ≤ 2,5 X LSN (sauf si des métastases osseuses ou hépatiques documentées où ≤ 5 fois la LSN est permise).
h. INR, PT, PTT ≤ 1,5 X LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant)
14. Les femmes en âge de procréer et les patients masculins doivent convenir d'une contraception adéquate pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ou de la thérapie.
15. Patients affiliés au système de sécurité sociale
16. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites prévues, et les examens, y compris le suivi.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior therapy with T-cell costimulation or checkpoint-targeted agents
2. Clinical need of radiotherapy (e.g.: whole brain irradiation, painful metastasis, bleeding, compressive metastases)
3. Leptomeningeal carcinomatosis, or metastases with indistinct borders making targeting not feasible
4. Patient with evidence of active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Patient with brain metastasis can be included if asymptomatic and not requiring steroids
5. Metastases located within 3 cm of the previously irradiated structures (EQD2doses):
a. Spinal cord previously irradiated to >40 Gy;
b. Brachial plexus previously irradiated to >50 Gy;
c. Small intestine, large intestine, or stomach previously irradiated to >45 Gy;
d. Brainstem previously irradiated to >50 Gy;
e. Lung previously irradiated with prior V20Gy >30%
6. Active autoimmune disease except vitiligo, type-1 diabetes, hypothyroid stabilized with hormonal substitution, psoriasis
7. Symptomatic interstitial lung disease
8. Systemic immunosuppression or systemic immunosuppressive medicinal products within 2 weeks prior to study entry.
9. Concomitant treatment with steroids (equivalent dose of prednisone >10 mg/kg) treatment: otherwise it has to be stopped 7 days before inclusion.
10. Prior invasive malignancy within the past 2 years (except non-melanomatous skin cancer non-invasive carcinoma in-situ of the breast, oral cavity, bladder or cervix)
11. Known Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) or severe uncontrolled co-morbidity
12. Active hepatitis B or C
13. Patient who was administered a live, attenuated vaccine within 28 days prior to enrolment
14. Patient with any other disease or illness which requires hospitalisation or is incompatible with the study treatment are not eligible. Patient unable to comply with study obligations for geographic, social, or physical reasons, or who is unable to understand the purpose and procedures of the study
15. Patient who have taken any investigational medicinal product or have used an investigational device within 30 days of inclusion
16. Pregnant or breast feeding woman
17. Person deprived of their liberty or under protective custody or guardianship
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1. Traitement antérieur avec costimulation des cellules T ou agents ciblant les points de contrôle
2. Besoin clinique de radiothérapie (p. Ex. Irradiation du cerveau entier, métastases douloureuses, saignement, métastases compressives)
3. Carcinomatose leptoméningée ou métastases avec des frontières indistinctes rendant le ciblage impossible
4. Patient présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC) et / ou une méningite carcinomateuse. Patient avec des métastases cérébrales peut être inclus si asymptomatique et ne nécessitant pas de stéroïdes.
5. Métastases situées à moins de 3 cm des structures précédemment irradiées (EQD2doses):
a. La moelle épinière préalablement irradiée à> 40 Gy
b. Plexus brachial préalablement irradié à> 50 Gy
c. Intestin grêle, gros intestin ou estomac préalablement irradié à> 45 Gy
d. Tronc cérébral préalablement irradié à> 50 Gy
e. Poumon irradié antérieurement avec V20Gy antérieur> 30%
6. Maladie auto-immune active sauf vitiligo, diabète de type 1, hypothyroïdie stabilisée par substitution hormonale, psoriasis
7. Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique
8. Immunosuppression systémique ou médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
9. Traitement concomitant par corticoïdes (dose équivalente de prednisone> 1 mg / kg): sinon, il doit être arrêté 7 jours avant l'inclusion
10. Cancer invasif antérieur au cours des deux dernières années (sauf cancer de la peau non mélanomateux carcinome non invasif in situ du sein, de la cavité buccale, de la vessie ou du col de l'utérus)
11. Syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ou co-morbidité grave non contrôlée
12. Hépatite B ou C active
13. Patient auquel un vaccin vivant atténué a été administré dans les 28 jours précédant l'inscription
14. Les patients atteints d'une autre maladie ou maladie nécessitant une hospitalisation ou incompatible avec le traitement à l'étude ne sont pas éligibles. Patient incapable de se conformer aux obligations d'études pour des raisons géographiques, sociales ou physiques, ou incapable de comprendre le but et les procédures de l'étude
15. Patient ayant pris un médicament expérimental ou ayant utilisé un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant l'inclusion
16. Femme enceinte ou allaitante
17. Personne privée de liberté ou placée sous garde ou tutelle |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of this trial is overall survival (OS) defined as the time from randomization to the date of documented death from any cause or last follow-up. OS rate will be reported at 1 and 2 years.
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| Le critère d'évaluation principal de cet essai est la survie globale (SG) définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la date du décès documenté, quelle qu'en soit la cause ou le dernier suivi. Le taux de survie globale sera déclaré à 1 et 2 ans. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall Survival rate will be reported at 1 and 2 years. |
| Le taux de survie globale sera déclaré à 1 et 2 ans. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Acute/ late toxicity will be assessed according to the flowchart and graded by CTCAE v5 (toxic death and serious adverse events)
Tumour response is defined as the percentage of patients with a complete response (CR) or partial response (PR), according to RECIST 1.1 and iRECIST (centralized response evaluation).
Progression-free survival (PFS) is defined as the time from randomization until documented disease progression (PD) according to RECIST 1.1 and iRECIST (centralized response evaluation for both arms), or death, whichever occurs first. PFS rate will be reported at 1 & 2 years
Cancer specific survival (CSS) is defined as the time from randomization to documented death from cancer from the treatment. CSS rate will be reported at 1 & 2 years.
Local and distant controls in irradiated patients are defined as the time from randomization to the first documented local event or distant event. Control rates will be reported at 6 months and 1 years
Quality of life will be assessed using self-administered questionnaires (EORTC QLQ-C30) according to the flowchart. |
La toxicité aiguë / tardive sera évaluée selon l'organigramme et classée par CTCAE v5 (mort toxique et effets indésirables graves)
La réponse tumorale est définie comme le pourcentage de patients avec une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR), selon RECIST 1.1 et iRECIST (évaluation de la réponse centralisée).
La survie sans progression (SSP) est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression documentée de la maladie (PD) selon RECIST 1.1 et iRECIST (évaluation de la réponse centralisée pour les deux bras), ou la mort, selon la première éventualité. Le taux de SSP sera déclaré à 1 et 2 ans
La survie spécifique au cancer (SSC) est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la mort documentée par cancer du traitement. Le taux SSC sera reporté à 1 et 2 ans.
Les contrôles locaux et distants chez les patients irradiés sont définis comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement local documenté ou événement distant. Les taux de contrôle seront signalés à 6 mois et 1 an
La qualité de vie sera évaluée à l'aide de questionnaires auto-administrés (EORTC QLQ-C30) selon l'organigramme. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The percentage of patients with a complete response (CR) or partial response (PR).
Progression Free Survival rate will be reported at 1 & 2 years.
Cancer Specific Survival rate will be reported at 1 & 2 years.
Control rates will be reported at 6 months and 1 years |
Le pourcentage de patients avec une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR)
Le taux de SSP sera déclaré à 1 et 2 ans.
Le taux SSC sera reporté à 1 et 2 ans.
Les taux de contrôle seront signalés à 6 mois et 1 an |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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