| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| oesophageal squamous cell carcinoma and oeasophageal adenocarcinoma |
| Carcinoma epidermoide esofágico y adenocarcinoma esofágico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| œsophageal cancer |
| cáncer de esófago |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061534 |
| E.1.2 | Term | Oesophageal squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10030137 |
| E.1.2 | Term | Oesophageal adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to assess the feasibility and the safety of the addition of immunotherapy with PD-1 antibody nivolumab +/- CTLA-4 antibody ipilimumab to concomitant chemoradiotherapy in inoperable patients with early or locally advanced oesophageal cancer and to select the more promising experimental arm among the two possible combinations in terms of activity (based on PFS at 12 months according to RECIST v1.1) for further evaluation in a phase III trial. |
| El objetivo principal del ensayo es evaluar la eficacia y la seguridad de la adición de inmunoterapia con el anticuerpo anti PD-1 nivolumab +/- ipilimumab, un anticuerpo anti CTLA-4, a la quimiorradioterapia (QRT) concomitante en pacientes con cáncer de esófago inoperable en estadio inicial o localmente avanzado y seleccionar el grupo experimental más prometedor de las dos posibles combinaciones en términos de eficacia (según supervivencia libre de progresión (SLP) a 12 meses según criterios RECIST 1.1) para evaluación posterior en un ensayo fase III. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives will aim to evaluate progression-free survival, failure-free survival and overall survival and pattern first cause of progression (including incidence of distance metastasis). |
| Los objetivos secundarios son evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia libre libre de fracaso, el patrón de la primera progresión (incluida la incidencia de metástasis) y la supervivencia global. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Histologically proven oesophageal squamous cell carcinoma or adenocarcinoma
•Both early stage and locally advanced tumor patients (according to TNM staging version 8):
•T1, N1-3, M0 after complete work-up
•T2, N0-3, M0 after complete work-up
•T3, N0-3, M0
•Patient eligible for definitive chemoradiation and not considered for primary surgery after multidisciplinary meeting decision or patient refuses to undergo surgery
•Subject must be previously untreated with systemic treatment given as primary therapy for advanced or metastatic disease
•At least one measurable lesion by CT scan or MRI based on RECIST version 1.1 with radiographic tumor assessment performed within 28 days prior to randomization
•Availability of adequate tissue for immunohistochemical staining
•Age ≥ 18 years
•WHO performance status 0 or 1
•Adequate organ function within 14 days prior to randomization:
•White blood cell (WBC) count ≥ 2.0 x 109/L (≥ 2000 per mm3)
•Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (≥ 1500 per mm3)
•Platelet count ≥ 100 x 109/L (≥ 100,000 per mm3)
•Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL (≥ 5.59 mmol/l)
•Total bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) or direct bilirubin ≤ ULN for patients with total bilirubin levels > 1.5 x ULN
•AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal
•Lipase < 2.0 x the ULN and no radiologic or clinical evidence of pancreatitis
•Potassium within normal ranges as per local lab values
•Measured/calculated creatinine clearance ≥ 60 mL/min (according to Cockroft-Gault, appendix H);
•International Normalized Ratio (INR) and/or Prothrombin Time (PT) and additionally Partial Thromboplastin Time (PTT) must be within the normal ranges as per institution's standard.
Note: Patients receiving anticoagulant therapy (have to be shifted to Low molecular weight heparin (LMWH) before treatment start; as Warfarin and related 4-hydroxycoumarin-containing molecules are not permitted) are eligible if their PTT and PT or INR is within the recommended range for the desired level of anticoagulation.
•Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to randomization.
Note: women of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (i.e. females who have had evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, low body weight, ovarian suppression or other reasons.
•Patients of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 5 months for a woman and 7 months for a man after the last study treatment.
Note:
A highly effective method of birth control is defined as a method which results in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. Such methods include:
-Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal)
-Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable)
-Intrauterine device (IUD)
-Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
-Bilateral tubal occlusion
-Vasectomized partner
-Sexual abstinence (if accepted by national regulations)
Acceptable birth control methods that result in a failure rate of more than 1% per year include:
-Progestogen-only oral hormonal contraception, where inhibition of ovulation is not the primary mode of action
-Male or female condom with or without spermicide
-Cap, diaphragm or sponge with spermicide.
A combination of male condom with either cap, diaphragm or sponge with spermicide (double barrier methods) are also considered acceptable, but not highly effective, birth control methods.
•Female patients who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first dose of study medication and must not be breast feeding during the trial treatment and for a period of at least 5 months following the last administration of trial drug(s).
•Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
•Before patient randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
•Carcinoma epidermoide esofágico o adenocarcinoma confirmado histológicamente
•Pacientes con tumor en estadio inicial o localmente avanzado (según la estadificación TNM, versión8):
•T1, N1-3, M0 tras estudio diagnóstico completo
•T2, N0-3, M0 tras estudio diagnóstico completo
•T3, N0-3, M0
• Paciente apto para quimiorradioterapia radical y no considerado para cirugía primaria tras la decisión del comité multidisciplinar o paciente que se niega a operarse
•El sujeto no puede haber recibido tratamiento sistémico anteriormente como terapia primaria para enfermedad avanzada o metastásica
•Al menos una lesión medible mediante TAC o RM según criterios RECIST versión 1.1; las pruebas radiológicas deben haberse realizado en los 28 días anteriores a la aleatorización.
•Disponibilidad de tejido adecuado para tinción inmunohistoquímica
•Edad ≥18 años
•Estado general según la OMS de 0 o 1
•Adecuada función de órganos en los 14 días anteriores a la aleatorización:
•Recuento de leucocitos (LEU) ≥2,0 x 109/l (≥2000 por mm3)
•Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/l (≥1500 por mm3)
•Recuento de plaquetas ≥100 x 109/l (≥100 000 por mm3)
•Hemoglobina ≥9,0 g/dl (≥5,59 mmol/l)
•Bilirrubina total ≤1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) del centro o bilirrubina directa ≤LSN en los pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 x LSN
•AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior de la normalidad del centro
•Lipasa <2,0 x LSN y ausencia de signos radiológicos o clínicos de pancreatitis
•Potasio dentro de los intervalos normales según los valores del laboratorio local
•Aclaramiento de creatinina medido/calculado ≥60 ml/min (según la fórmula de Cockroft-Gault)
•El índice internacional normalizado (INR) o el tiempo de protrombina (TP) y, adicionalmente, el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) deben situarse dentro de los intervalos normales habituales en el centro.
Nota:
Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante (deben cambiar a heparina de bajo peso molecular [HBPM] antes del inicio del tratamiento, ya que la warfarina y las moléculas relacionadas que contengan 4-hidroxicumarina no están permitidas) son aptos si su TP, INR o TTP se sitúan dentro del intervalo recomendado para el nivel deseado de anticoagulación
•Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener un resultado negativo de una prueba de embarazo en suero en las 72 horas anteriores a la aleatorización.
•Los pacientes en edad fértil/con capacidad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados, de acuerdo con lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y al menos 5 meses después de la última dosis de tratamiento en el caso de las mujeres y 7 meses en el caso de los hombres.
•anticonceptivos hormonales combinados (con estrógeno y progestágeno) asociados a la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica)
•anticonceptivos hormonales solo con progestágeno asociados a la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
•dispositivo intrauterino (DIU)
•sistema de liberación hormonal intrauterino (SLI)
•ligadura de trompas bilateral
•pareja vasectomizada
•abstinencia sexual (si la acepta la normativa nacional).
•anticonceptivos hormonales orales solo con progesterona, que no tienen la inhibición
de la ovulación como mecanismo de acción principal
•preservativo masculino o femenino con o sin espermicida
•capuchón, diafragma o esponja con espermicida.
También es aceptable una combinación de preservativo masculino con capuchón, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera), aunque no se consideren métodos anticonceptivos altamente efectivos.
•La lactancia deberá interrumpirse antes de la primera dosis de la medicación del estudio y no podrán dar el pecho durante el tratamiento del ensayo y al menos 5 meses después de la administración de la última dosis del/de los fármaco(s) del ensayo
•El paciente está dispuesto a cumplir con el protocolo durante todo el estudio y es capaz de hacerlo; esto incluye someterse al tratamiento y realizar las visitas y los exámenes programados, incluido el seguimiento
•Antes de la aleatorización del paciente, es necesario obtener el consentimiento informado por escrito conforme a las ICH/BPC y a las normativas nacionales/locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Cancer of cervical oesophagus (15 to 19 cm from dental ridge)
•Known Her2 positive adenocarcinoma
•Weight loss > 15 % over the last 3 months without improvement after nutritional support
•Patient with cardiac dysfunction e.g. symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension
•Known history of positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), hepatitis B or hepatitis C.
Note: Testing for HIV must be performed at sites where mandated locally.
•Any prior treatment for advanced disease including treatment with an anti-Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (anti-CTLA-4) antibody or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways.
•Live vaccines within 30 days prior to the first dose of study therapy. Examples of live vaccines include, but are not limited to the following: measles, mumps, rubella, chicken pox, yellow fever, H1N1 flu, rabies, BCG, and typhoid vaccine
•History of hypersensitivity to study drugs or any excipient (refer to SmPCs for ipilimumab, nivolumab, 5-FU and oxaliplatin)
•Current participation or treatment with an investigational agent or use of an investigational agent within 4 weeks of the first dose of study treatment
•Serious comorbidity or life expectancy less than one year
•Contraindication to chemoradiation therapy
•Treatment history of radiotherapy
•Child-Pugh B/C and patients with history of acute or chronic pancreatitis
•Patient with Type I diabetes mellitus, or skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) except if not requiring systemic treatment or with hyperthyroidism or hypothyroidism except if the patient is stable on hormone replacement.
Note: in cases of uncertainty, it is recommended that the EORTC medical monitor be consulted prior to signing informed consent.
•Known severe systemic autoimmune disease affecting the lungs or the bowel
•Known contraindication to CT scans with IV contrast
•Chronic use of immunosuppressive agents and/or systemic corticosteroids or any use in the last 15 days prior to enrollment (corticosteroid use as premedication for IV contrast allergies/reactions is allowed; daily prednisone at doses up to 10 mg or equivalent doses of any other corticosteroid is allowed as an example of replacement therapy)
•Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (i.e., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
•Autoimmune paraneoplastic syndrome requiring immunosuppressive or dedicated treatment. A specific attention should be given in order to detect any minor myasthenia signs at enrollment; acetylcholine receptor antibodies will be systematically tested when symptoms are suggestive of a myasthenia;
•History of any other hematologic or primary solid tumor malignancy, unless in remission for at least 5 years. A pT1-2 prostatic cancer Gleason score < 6, superficial bladder cancer, non melanomatous skin cancer or carcinoma in situ of the cervix is eligible;
•Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial. |
•Cáncer del esófago cervical (de 15 a 19 cm de las arcadas dentales)
•Adenocarcinoma con Her2 positivo conocido
•Pérdida de peso >15 % en los 3 últimos meses que no ha mejorado después de apoyo nutricional
•Paciente con disfunción cardíaca, p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada
•Antecedentes conocidos de prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), hepatitis B o hepatitis C.
Nota: Las pruebas del VIH deben hacerse en los centros en los que sea obligatorio localmente.
•Cualquier tratamiento previo para enfermedad avanzada, incluido el tratamiento con un anticuerpo contra el receptor 1 de muerte programada (PD-1), anticuerpo contra el ligando 1 de muerte programada (PD-L1), anti-PD-L2, anticuerpo contra el antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (anti-CTLA-4) o cualquier otro anticuerpo o fármaco selectivo específicamente para la coestimulación de los linfocitos T o las vías del punto de control.
•Vacunas atenuadas en los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Son ejemplos de vacunas atenuadas, entre otras, las siguientes: vacuna del sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, gripe H1N1, rabia, BCG y fiebre tifoidea
•Antecedentes de hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a algún excipiente (consulte los SmPC (summary of product characteristics) o ¿RCP? de ipilimumab, nivolumab, 5-FU y oxaliplatino).
•Participación en ensayo o tratamiento con otro fármaco en investigación de forma simultánea o uso de un agente en investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
•Enfermedad concomitante grave o esperanza de vida inferior a un año.
•Contraindicación para la quimiorradioterapia.
•Antecedentes de tratamiento con radioterapia.
•Clasificación B o C según Child-Pugh y pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda o crónica.
•Pacientes con diabetes mellitus de tipo I o afecciones de la piel (como vitiligo,
psoriasis o alopecia), excepto si no necesitan tratamiento sistémico, o con hipertiroidismo o hipotiroidismo, excepto si el paciente está bien controlado con tratamiento sustitutivo hormonal.
Nota: En caso de duda, se recomienda consultar al monitor médico de EORTC antes de la firma del consentimiento informado.
•Enfermedad autoinmune sistémica grave conocida que afecte a los pulmones o al intestino.
•Contraindicación conocida para TAC con contraste i.v.
•Uso prolongado de inmunosupresores o corticoesteroides sistémicos o cualquier uso en los últimos 15 días anteriores a la inclusión (se permite el uso de corticoesteroides como premedicación para la alergias/reacciones al contraste i.v.; están permitidas las dosis diarias de prednisona de hasta 10 mg o las dosis equivalentes de cualquier otro corticoesteroide tratamiento sustitutivo).
•Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticoesteroides o inmunosupresores). El tratamiento sustitutivo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de sustitución fisiológica de corticoesteroides para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido.
•Síndrome paraneoplásico autoinmunitario que requiere tratamiento inmunosupresor o específico. Debe prestarse especial atención para detectar cualquier signo de menor de miastenia en el momento de la inclusión; se realizarán pruebas sistemáticas del receptor de acetilcolina cuando los síntomas sean indicativos de miastenia.
•Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna hematológica o tumor sólido primario, a excepción de: pacientes que se encuentren en remisión desde al menos 5 años, cáncer de próstata pT1-2 con Gleason <6, cáncer vesical superficial, cáncer cutáneo no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino.
•Cualquier afección psicológica o situación familiar, sociológica o geográfica que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y del calendario de seguimiento; estas situaciones deben comentarse con el paciente antes de la inclusión en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
•Progression-free survival rate at 12 months (PFS-12) using RECIST 1.1
•Safety |
•Tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses según RECIST 1.1
•Seguridad |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final analysis of the primary endpoint will occur when all patients achieved at least 15 months follow-up |
| El análisis final del objetivo primario tendrá lugar cuando todos los pacientes lleguen al menos a 15 meses de seguimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Best overall response according to RECIST 1.1
•Progression-free survival using RECIST 1.1
•Pattern of first cause of progression (local relapse/progression, regional relapse/progression, distant metastasis)
•Percentage of patients receiving the planned chemoradiation
•Compliance to each protocol treatment (radiotherapy, FOLFOX, nivolumab +/- ipilimumab).
•Failure-free survival
•Overall survival
•Progression-free survival using iRECIST (exploratory endpoint) |
•Mejor respuesta global según RECIST 1.1
•Supervivencia libre de progresión con RECIST 1.1
•Patrón de la primera causa de progresión (recaída/progresión local, recaída/progresión regional, metástasis a distancia).
•Porcentaje de pacientes que reciben la quimiorradiación planificada
•Cumplimiento de cada protocolo de tratamiento (radioterapia, FOLFOX, nivolumab +/- ipilimumab).
•Supervivencia libre de fracaso
•Supervivencia global
•Supervivencia libre de progresión usando iRECIST (punto final exploratorio) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final analysis of the secondary endpoints will occur when all patients achieved at least 15 months follow-up |
| El análisis final (del objetivo primario y) de todos los objetivos secundarios tendrá lugar cuando todos los pacientes lleguen al menos a 15 meses de seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Radiotherapy, Biobanking, |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. At least 100 days after the end of the protocol treatment of the last patient
and
2. Provided all patients have finished protocol specific procedures, not being otherwise part of the standard clinical practice
and
3. Provided the trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
and
4. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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