| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Ewing Sarcoma |
| sarcoma di Ewing recidivante o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ewing sarcoma |
| sarcoma di Ewing |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015560 |
| E.1.2 | Term | Ewing's sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of INCB059872 in participants with relapsed/refractory Ewing sarcoma. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di INCB059872 in partecipanti con sarcoma di Ewing recidivante/refrattario |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the antitumor activity of INCB059872 in participants with relapsed/refractory Ewing sarcoma, endpoint: ORR.
- To evaluate the PK of INCB059872. |
- Valutare l'attività antitumorale di INCB059872 in partecipanti con sarcoma di Ewing recidivante/refrattario, endpoint: ORR.
- Valutare la PK di INCB059872.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study.
2. The participant must be 12 years of age or older, at the time of signing the informed consent.
3. Have histologically or cytologically confirmed diagnosis of Ewing sarcoma and have progressed on or after standard therapies.
4. The participant must not be a candidate for potentially curative therapy or standard-of-care approved therapy.
5. Have measurable disease by CT or MRI based on RECIST 1.1 as determined by site radiology.
6. ECOG performance status 0 to 2.
7. Baseline archival tumor specimen available or if an archived sample is not available, a predose core tumor biopsy will be required in order to enter the study. Archived specimens must be an FFPE tumor block with sufficient tumor for 15 consecutive sections or 15 unstained slides from biopsy or resection of primary tumor that is preferably ≤ 1 year old and obtained after completion of last treatment. Fine needle aspiration and/or brushing biopsy are not acceptable. If a fresh biopsy is not feasible, discuss with sponsor medical monitor.
8. Willingness to avoid pregnancy or fathering children based on the criteria below.
a. Male participants must agree to take appropriate precautions to avoid fathering children (with at least 99% certainty) from screening through 90 days after the last dose of study drug(s) and refrain from donating sperm during this period. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the participant and their understanding confirmed.
b. Woman of nonchildbearing potential (ie, surgically sterile with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy OR ≥ 12 months of amenorrhea).
c. Woman of childbearing potential who has a negative serum pregnancy test at screening and before the first dose on Day 1 and who agrees to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with at least 99% certainty) from screening through safety follow-up. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the participant and their understanding confirmed. |
1. Il/la partecipante (o il rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
2. Il/la partecipante deve avere un’età pari o superiore a 12 anni al momento della firma del documento di consenso informato.
3. Diagnosi di sarcoma di Ewing confermato da esame istologico o citologico e manifestazione di progressione durante o dopo le terapie standard.
4. Il/la partecipante non deve essere un candidato per la terapia potenzialmente curativa o per la terapia standard di cura approvata.
5. Malattia misurabile mediante TAC o RMI in base ai criteri RECIST 1.1 come stabilito dalla radiologia del centro.
6. Stato di performance ECOG da 0 a 2.
7. Campione tumorale d'archivio basale disponibile o, se non è disponibile un campione d'archivio, sarà necessaria un'agobiopsia del tumore predose per l'ingresso nello studio. I campioni d'archivio devono consistere in un blocchetto di tessuto tumorale FFPE con porzione di tumore sufficiente per 15 sezioni consecutive o 15 vetrini non colorati da biopsia o resezione del tumore primario risalente preferibilmente a ≤ 1 anno e ottenuto dopo la conclusione dell'ultimo trattamento. Non sono accettabili campioni prelevati mediante aspirazione con ago sottile e/o spazzolato. Se non è praticabile ottenere una biopsia recente, discutere con il medical monitor dello Sponsor.
8. Volontà di evitare una gravidanza o concepire un figlio in base ai seguenti criteri:
a. I partecipanti di sesso maschile devono acconsentire ad adottare le dovute precauzioni per evitare di concepire un figlio (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco/i in studio e astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. Occorre comunicare al/la partecipante i metodi consentiti che hanno efficacia anticoncezionale pari ad almeno il 99% e confermare che abbia compreso quanto comunicato.
b. Donna non in età fertile (ovvero chirurgicamente sterile con un'isterectomia e/o ooforectomia bilaterale O ≥ 12 mesi di amenorrea).
c. Donna in età fertile che presenta un test di gravidanza sul siero negativo al momento dello screening e prima della prima dose il Giorno 1 e che acconsente ad adottare le dovute precauzioni per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino al follow-up di sicurezza. Occorre comunicare al/la partecipante i metodi consentiti che hanno efficacia anticoncezionale pari ad almeno il 99% e confermare che abbia compreso quanto comunicato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Receipt of anticancer medications, anticancer therapies, or investigational drugs within the following interval before the first administration of study drug (requirement may be waived with medical monitor approval):
a. < 6 weeks for mitomycin or nitrosoureas.
b. < 5 half-lives or 14 days, whichever is longer, for any investigational agent (for any indication).
c. < 5 half-lives for all other anticancer medications (unless approved by sponsor).
d. < 4 weeks for immunotherapy or antibody therapy.
2. Participants must have recovered (≤ Grade 2 or at pretreatment baseline) from AEs from previously administered therapies except for stable chronic toxicities (≤ Grade 2) not expected to resolve.
3. Concurrent anticancer therapy (eg, chemotherapy, radiation therapy, surgery, immunotherapy, biologic therapy, hormonal therapy, investigational therapy, or tumor embolization).
4. Untreated brain or CNS metastases or brain/CNS metastases that have progressed (eg, evidence of new or enlarging brain metastasis or new neurological symptoms attributable to brain/CNS metastases). Participants with previously treated and clinically stable brain/CNS metastases who are receiving concomitant corticosteroids must be on a stable or decreasing dose for at least 2 weeks (equivalent to ≤ 10 mg/day) or off of all corticosteroids for at least 2 weeks before the first dose of study treatment.
5. Prior radiotherapy within 2 weeks of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, including radiation pneumonitis, and not require corticosteroids. Evidence of fibrosis within a radiation field from prior radiotherapy is permitted with medical monitor approval. A 1-week washout period is permitted for palliative radiation to non-CNS disease with medical monitor approval.
6. Known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy.
7. Unless approved by the medical monitor, receipt of autologous hematopoietic stem cell transplant within 3 months before receiving the first dose of study drug(s), receipt of allogeneic stem cell transplant within 6 months before receiving the first dose of study drug(s), or active graft-versus-host disease after transplant, or receipt of immunosuppressive therapy following allogeneic transplant within 2 weeks of Cycle 1 Day 1 (prednisone ≤ 10 mg/day is allowed).
8. Participants with laboratory values at screening, without transfusions and hematopoietic growth factor support, defined in Table 6 (transfusions are permitted to achieve required hemoglobin level that remains above ≥ 9 g/L for at least 2 weeks).
10. History or evidence of bleeding disorder or active clinically significant bleeding requiring medical intervention.
11. Has a significant concurrent, uncontrolled medical condition, including but not limited to the following:
a. GI
− Inability of the participant to swallow and retain oral medication.
b. Cardiovascular
− Clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, and unstable arrhythmia requiring therapy unless approved by medical monitor/sponsor.
− History or presence of an abnormal ECG, which, in the investigator's opinion, is clinically meaningful. A screening QTcF interval > 470 ms is excluded. For participants with an intraventricular conduction delay (QRS interval ≥ 120 ms), the JTc interval may be used in place of the QTc with sponsor approval. Participants with left bundle branch block are excluded.
12. Chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment, unless approved by medical monitor.
15. Prior treatment with an LSD1 inhibitor for any indication.
17. Current use of prohibited medication as described in Section 6.7.2.
18. Inability or unlikeliness of the participant to comply with the dose schedule and study evaluations, in the opinion of the investigator.
19. Inadequate recovery from toxicity and/or complications from a major surgery before starting therapy.
Please refer to the protocol for the complete list of exlusion criteria. |
1. assunzione di cure/terapie antitumorali o farmaci sperimentali entro il seguente intervallo prima della prima somministrazione di farmaco in studio (è possibile una deroga a tale requisito con l'approvazione del medical monitor):
a. < 6 settimane per mitomicina o nitrosouree.
b. < 5 emivite o 14 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo, per qualsiasi agente sperimentale (per qualsiasi indicazione).
c. < 5 emivite per tutti gli altri farmaci antitumorali (salvo approvazione dello Sponsor).
d. < 4 settimane per immunoterapia o terapia con anticorpi.
2. I partecipanti devono essersi ristabiliti (≤ Grado 2 o al livello basale pre-trattamento) dagli AE delle precedenti terapie somministrate ad eccezione delle tossicità croniche stabili (≤ Grado 2) per cui non è prevista risoluzione.
3. Terapia antitumorale concomitante (ad es., chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, terapia sperimentale o embolizzazione del tumore).
4. Metastasi cerebrali o del SNC non trattate o metastasi cerebrali/del SNC che sono progredite (ad es., evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione o comparsa di nuovi sintomi neurologici attribuibili a metastasi cerebrali/del SNC). I partecipanti con metastasi cerebrali/del SNC trattate in precedenza e clinicamente stabili che ricevono corticosteroidi concomitanti devono essere in terapia a dose stabile o decrescente da almeno 2 settimane (equivalente a ≤ 10 mg/giorno) o aver interrotto l'assunzione di tutti i corticosteroidi da almeno 2 settimane prima della prima dose di trattamento in studio.
5. Radioterapia precedente nelle 2 settimane prima del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità legate alla radioterapia, compresa la polmonite da radiazioni, e non devono richiedere il trattamento con corticosteroidi. L'evidenza di fibrosi all'interno di un campo di radiazione dalla precedente radioterapia è consentita con l'approvazione del medical monitor. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa della malattia non riguardante il SNC con l'approvazione del medical monitor.
6. Ulteriore tumore maligno noto che è in progressione o che richiede trattamento attivo. Le eccezioni comprendono carcinoma della pelle a cellule basali, carcinoma della pelle a cellule squamose o carcinoma in situ della cervice che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
7. Salvo approvazione da parte del medical monitor, trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nei 3 mesi precedenti la somministrazione della prima dose di farmaco/i in studio, trapianto allogenico di cellule staminali nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose di farmaco/i in studio o malattia del trapianto contro l'ospite attiva dopo trapianto oppure assunzione di terapia immunosoppressiva dopo trapianto allogenico nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 (è consentito assumere prednisone ≤ 10 mg/giorno).
8. Partecipanti con i valori di laboratorio allo screening, senza trasfusioni e supporto ai fattori di crescita ematopoietica, definiti nella Tabella 6 (le trasfusioni sono consentite per raggiungere il livello richiesto di emoglobina che rimane al di sopra di ≥ 9 g/l per almeno 2 settimane).
10. Anamnesi o evidenza di disturbo emorragico o sanguinamento attivo clinicamente significativo che richiede intervento medico.
11. Presenza di importante condizione medica concomitante non controllata, incluse a titolo di esempio le seguenti:
a. Gastrointestinali
- Incapacità del/la partecipante di ingerire e trattenere il farmaco per uso orale.
b. Cardiovascolari
- Malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, tra cui angina instabile, infarto acuto del miocardio nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 di somministrazione del farmaco in studio, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV secondo la New York Heart Association e aritmia instabile che richiede terapia salvo approvazione del medical monitor/Sponsor
- Anamnesi o presenza di ECG anomalo, che secondo il parere dello sperimentatore è clinicamente significativo. È escluso un intervallo QTcF > 470 ms allo screening. Per i partecipanti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS ≥ 120 ms), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTc con l'approvazione dello Sponsor. I partecipanti con blocco di branca sinistra sono esclusi.
12. Malattia infettiva cronica o attualmente attiva che richiede somministrazione di antibiotici sistemici, farmaci antifungini o trattamento antivirale, salvo approvazione del monitor medico.
15. Precedente trattamento con un inibitore della LSD1 per qualsiasi indicazione.
17. Utilizzo attuale di farmaci vietati secondo quanto descritto nella Sezione 6.7.2
Fare riferimento al protocollo per la lista completa.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety and tolerability as assessed by monitoring the frequency, severity, and duration of AEs through physical examinations, by evaluating changes in vital signs and ECGs, and through clinical and laboratory assessments. |
| Sicurezza e tollerabilità valutate mediante monitoraggio della frequenza, della gravità e della durata degli AE attraverso esami obiettivi, valutazione delle variazioni delle funzioni vitali ed ECG, nonché attraverso valutazioni cliniche e di laboratorio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole duration of the study. |
| Per tutta la durata dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- ORR, defined as the percentage of participants who have a CR or PR as determined by investigator assessment of response in accordance with RECIST v1.1
- PK parameters including Cmax, tmax, Cmin, AUC, t½, Cl/F. |
- ORR, definito come la percentuale di partecipanti che manifestano una CR o PR come stabilito dallo sperimentatore attraverso la valutazione della risposta in conformità ai
criteri RECIST v1.1
- Parametri PK tra cui Cmax, tmax, Cmin, AUC t½, Cl/F. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole duration of the study. |
| Per tutta la durata dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS (follow-up included) |
| LVLS (incluso follow-up) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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