Clinical Trial Results:
A Phase 1B/2 Study to Evaluate Safety and Clinical Activity of Combinations of Avelumab, Binimetinib and Talazoparib in subjects With Locally Advanced or Metastatic Ras-Mutant Solid Tumors
Summary
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EudraCT number |
2018-000124-34 |
Trial protocol |
BE |
Global end of trial date |
02 Feb 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Feb 2022
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First version publication date |
03 Feb 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
B9991033
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03637491 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer, Inc.
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Sponsor organisation address |
235 E 42nd Street, New York, United States, NY 10017
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Public contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., +1 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc. , +1 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
02 Feb 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
03 Dec 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Feb 2021
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to assess the DLT rate of the doublet and triplet combinations in subjects with mPDAC in order to determine the RP2D for the combinations and to assess the ORR of the doublet and triplet combinations based on investigator assessment per RECIST v1.1 in subjects with mPDAC and other KRASor NRAS-mutant advanced solid tumors.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the ethical principles originating in or derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. In addition, all local regulatory requirements were followed, in particular, those affording greater protection to the safety of trial subjects.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Aug 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
31 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Worldwide total number of subjects |
35
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EEA total number of subjects |
3
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
13
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From 65 to 84 years |
22
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Forty six subjects were screened and 36 were enrolled, of whom 1 was not treated. This study was planned to include 2 periods: Phase 1b and Phase 2. Due to the early termination of this study, only the doublet combinations in Phase 1b to find a safe dose were conducted, and neither the triplet combination of Phase 1b nor Phase 2 was initiated. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Avelumab+Binimetinib 30mg (Phase 1b) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg every 2 weeks (Q2W) in combination with binimetinib at 30 mg twice daily (BID) orally on a continuous daily dosing schedule. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Binimetinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MEK162
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Binimetinib was administered at 30 mg twice daily (BID) orally on a continuous daily dosing schedule.
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Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MSB0010718C
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg every 2 weeks (Q2W).
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Arm title
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Avelumab+Binimetinib 45mg (Phase 1b) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg Q2W in combination with binimetinib at 45 mg BID orally on a continuous daily dosing schedule. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MSB0010718C
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg Q2W.
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Investigational medicinal product name |
Binimetinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MEK162
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Binimetinib was administered at 45 mg BID orally on a continuous daily dosing schedule.
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Arm title
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Binimetinib 30mg+Talazoparib 0.75mg (Phase 1b) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Binimetinib 30 mg was administered orally BID (7 days on / 7 days off) with talazoparib at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Talazoparib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PF-06944076
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Talazoparib was administered at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule.
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Investigational medicinal product name |
Binimetinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MEK162
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Binimetinib was administered at 30 mg orally BID (7 days on / 7 days off)
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Arm title
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Binimetinib 45mg+Talazoparib 0.75mg (Phase 1b) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Binimetinib 45 mg was administered orally BID (7 days on / 7 days off) with talazoparib at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Talazoparib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PF-06944076
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Talazoparib was administered at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule.
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Investigational medicinal product name |
Binimetinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MEK162
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Binimetinib was administered at 45 mg orally BID (7 days on / 7 days off)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Avelumab+Binimetinib 30mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg every 2 weeks (Q2W) in combination with binimetinib at 30 mg twice daily (BID) orally on a continuous daily dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avelumab+Binimetinib 45mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg Q2W in combination with binimetinib at 45 mg BID orally on a continuous daily dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Binimetinib 30mg+Talazoparib 0.75mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Binimetinib 30 mg was administered orally BID (7 days on / 7 days off) with talazoparib at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Binimetinib 45mg+Talazoparib 0.75mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Binimetinib 45 mg was administered orally BID (7 days on / 7 days off) with talazoparib at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Avelumab+Binimetinib 30mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg every 2 weeks (Q2W) in combination with binimetinib at 30 mg twice daily (BID) orally on a continuous daily dosing schedule. | ||
Reporting group title |
Avelumab+Binimetinib 45mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg Q2W in combination with binimetinib at 45 mg BID orally on a continuous daily dosing schedule. | ||
Reporting group title |
Binimetinib 30mg+Talazoparib 0.75mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Binimetinib 30 mg was administered orally BID (7 days on / 7 days off) with talazoparib at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule. | ||
Reporting group title |
Binimetinib 45mg+Talazoparib 0.75mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Binimetinib 45 mg was administered orally BID (7 days on / 7 days off) with talazoparib at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule. |
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End point title |
Number of Subjects with Dose Limiting Toxicities (DLTs) During the Primary DLT Evaluation Period (Cycle 1) in Phase 1b [1] | |||||||||||||||
End point description |
Any adverse events (AEs) occurring in the first cycle of treatment (28 days) which were attributable to study drugs and met DLT criteria. DLT was defined as Hematologic: febrile neutropenia; neutropenic infection; Grade >=3 thrombytopenia with bleed; Grade 4 thrombocytopenia; Grade 4 anemia; Non-hematologic: Grade≥3 creatinine phosphokinase (CPK) with creatinine >= 1.5 x baseline; Grade 3 troponin increase with cardiac toxicity; potential Hy’s Law cases; Eye disorders: retinal vascular disorder; Grade≥3 uveitis, blurred vision, flashing lights, floaters or others for >21 consecutive days; other Grade 4; Cardiac disorders; Respiratory disorders: bronchospasm Grade 3; Skin and subcutaneous tissue disorders; Non-adherence to treatment schedule; Dose reductions. Analysis population included subjects in Phase 1b who received at least one dose of the combination treatment, and either experienced DLT or completed the DLT observation period for the first cycle of treatment without DLT.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of first study treatment to day 28 of study treatment (Up to 28 days)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not planned for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Adverse Events During the On-Treatment Period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE was any untoward medical occurrence in a subject who received study drug without regard to possibility of causal relationship. Treatment-emergent adverse event (TEAE) means event between first dose of study treatment and up to 30 days after last dose that were absent before treatment or that worsened relative to pretreatment state. An SAE was an AE resulting in any of death, inpatient hospitalization, life-threatening experience, disability, congenital anomaly or deemed significant for any other reason. Symptoms of infusion-related reactions (IRRs) may include, but were not limited to, fever, chills, flushing, hypotension, dyspnea, wheezing, back pain, abdominal pain, and urticaria. The safety analysis set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study treatment through minimum (30 days + last dose of study treatment, start day of new anti-cancer drug therapy – 1 day) assessed for a maximum duration of up to 31 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Hematology Laboratory Abnormalities During the On-Treatment Period Graded by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.03 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Laboratory abnormalities were graded by NCI CTCAE version 4.03. Anemia, hemoglobin increased, lymphocyte count decreased, lymphocyte count increased, neutrophil count decreased, platelet count decreased and white blood cell decreased were evaluated. This outcome measure calculated the number of subjects with laboratory abnormalities whose maximum on-treatment CTCAE Grade were 1-4. The safety analysis set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Prior to study drug administration on Days 1 and 15 of each treatment cycle, until 30 days after last dose (assessed for a maximum duration of up to 31 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Chemistry Laboratory Abnormalities During the On-Treatment Period Graded by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.03 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Laboratory abnormalities were graded by NCI CTCAE version 4.03. Alanine aminotransferase increased, alkaline phosphatase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, creatine phosphokinase (CPK) increased, creatinine increased, gamma-glutamyl transferase (GGT) increased, hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hypermagnesemia, hypernatremia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypoglycemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, lipase increased and serum amylase increased were evaluated. This outcome measure calculated the number of subjects with laboratory abnormalities whose maximum on-treatment CTCAE Grade were 1-4. The safety analysis set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Prior to study drug administration on Days 1 and 15 of each treatment cycle, until 30 days after last dose (assessed for a maximum duration of up to 31 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Predose Concentration During Multiple Dosing (Ctrough) for Avelumab [2] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Ctrough was the pre-dose concentration during multiple dosing and was directly observed from data. The lower limit of quantification (LLQ) was 0.20 microgram per milliliter. Concentration values below the LLQ were set to zero. Geometric Mean analysis was on the log scale. Zero values were not included in geometric mean and geometric coefficient of variation calculation. The geometric coefficient of variation is expressed in percentage. Number of subjects that started the Arm: subjects who had at least 1 concentration measurement for avelumab. Therefore, only 2 treatment groups including avelumab were analyzed. Number of Subjects Analyzed: subjects who had avelumab concentrations above the LLQ at specific time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Day 1, and Day 15 of Cycle 1 (each cycle is 28 days); Day 1 and Day 15 of Cycle 2; and Day 1 of Cycles 3, 5, 9 and 12.
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Analysis was planned only for the arms specified. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Predose Concentration During Multiple Dosing (Ctrough) for Binimetinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Ctrough was directly observed from data. Ctrough = concentration prior to study drug administration. The LLQ was 1.00 ng/mL. Concentration values below the LLQ were set to zero. Geometric Mean analysis was on the log scale. Zero values were not included in geometric mean and geometric coefficient of variation calculation. The geometric coefficient of variation is expressed in percentage. Number of subjects that started the Arm: subjects who had at least 1 concentration measurement for binimetinib. Number of Subjects Analyzed: subjects who had binimetinib concentration values above the LLQ at specific time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Predose on Day 15 of Cycle 1 (each cycle is 28 days), Day 1 and Day 15 of Cycle 2, Day 1 of Cycle 3 for avelumab+binimetinib groups, and on Day 8 and Day 15 of Cycle 1, Day 1 of Cycle 2 and Day 1 of Cycle 3 for Binimetinib+Talazoparib groups
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Predose Concentration During Multiple Dosing (Ctrough) for Talazoparib [3] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Ctrough was directly observed from data. Ctrough = concentration prior to study drug administration. The LLQ was 25 pg/mL. Concentration values below the LLQ were set to zero. Geometric Mean analysis was on the log scale. Zero values were not included in geometric mean and geometric coefficient of variation calculation. The geometric coefficient of variation is expressed in percentage. Number of subjects that started the Arm: subjects who had at least 1 concentration measurement for talazoparib. Therefore, only 2 treatment groups including talazoparib were analyzed. Number of Subjects Analyzed: subjects who had talazoparib concentrations above the LLQ at specific time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Days 1, 8 and Day 15 of Cycle 1 (each cycle is 28 days), and on Day 1 of Cycle 2 and Cycle 3
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Analysis was planned only for the arms specified. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax) for Avelumab [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Cmax was the maximum observed plasma concentration and was directly observed from data. The LLQ was 0.20 microgram per milliliter. Concentration values below the LLQ were set to zero. Geometric Mean analysis was on the log scale. Zero values were not included in geometric mean and geometric coefficient of variation calculation. The geometric coefficient of variation is expressed in percentage. Number of subjects that started the Arm: subjects who had at least 1 concentration measurement for avelumab. Therefore, only 2 treatment groups including avelumab were analyzed. Number of Subjects Analyzed: subjects who had avelumab concentrations above the LLQ at specific time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post dose on Day 1 and Day 15 of Cycle 1 (each cycle is 28 days); Day 1 and Day 15 of Cycle 2; and Day 1 of Cycles 3, 5, 9 and 12.
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Analysis was planned only for the arms specified. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax) for Binimetinib | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Cmax was the maximum observed plasma concentration and was directly observed from data. The LLQ was 1.00 ng/mL. Concentration values below the LLQ were set to zero. Geometric Mean analysis was on the log scale. Zero values were not included in geometric mean and geometric coefficient of variation calculation. The geometric coefficient of variation is expressed in percentage. When Cmax for binimetinib was planned to be evaluated, data collecting for Avelumab+Binimetinib cohort had already been done. Therefore, data of Cmax for binimetinib in Avelumab+Binimetinib groups hadn't been collected. Number of subjects that started the Arm: subjects who had at least 1 concentration measurement for binimetinib. Number of Subjects Analyzed: subjects who had binimetinib concentrations above the LLQ at specific time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post dose on Day 1 and Day 8 of Cycle 1
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Notes [5] - Data of Cmax for binimetinib in Avelumab+Binimetinib groups hadn't been collected [6] - Data of Cmax for binimetinib in Avelumab+Binimetinib groups hadn't been collected |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With anti-drug antibody (ADA) Categories [7] | |||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected for avelumab immunogenicity testing. Samples positive for ADA were analyzed for titer. Treatment-boosted ADA was defined as a positive ADA result at baseline and the titer ≥ 8×baseline titer at least once after treatment with avelumab. Treatment-induced ADA was defined as subjects with ADA-negative at baseline and had at least one positive post-baseline ADA result; or if subject did not have a baseline sample, the subject had at least one positive post-baseline ADA result. Subjects in the safety analysis set had at least one ADA/nAb sample collected for avelumab, so only two groups (Avelumab+Binimetinib 30mg [Phase 1b] and Avelumab+Binimetinib 45mg [Phase 1b]) were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study up to Day 1 of Cycle 12 for a maximum of 12 months
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Analysis was planned only for the arms specified. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Neutralizing Antibodies (nAb) Against Avelumab [8] | |||||||||
End point description |
The category of nAb included nAb never-positive, nAb ever-positive, baseline nAb positive, treatment-induced nAb, transient nAb response and persistent nAb response. Subjects in the safety analysis set had at least one ADA/nAb sample collected for avelumab; however, due to the low observed immunogenicity rate, nAb analysis was not conducted.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study up to Day 1 of Cycle 12 for a maximum of 12 months
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Analysis was planned only for the arms specified. |
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Notes [9] - nAb analysis was not conducted. [10] - nAb analysis was not conducted. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Confirmed Objective Response (OR) in Phase 1b Based on Investigator Assessment (RECIST v1.1) | ||||||||||||||||||||
End point description |
OR is defined as complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1 from the 'start date' (date of first study treatment) until the date of the first documentation of progressive disease (PD). CR was defined as complete disappearance of all target and non-target lesions, with the exception of nodal disease and sustained for at least 4 weeks. PR was defined as at least 30% decrease in the sum of the longest dimensions of target lesions taking as reference the baseline sum longest dimensions. PD was defined as a 20% increase in the sum of diameters of target lesions or unequivocal progression of non-target lesions or the appearance of any new malignant lesion. Both CR and PR must be confirmed by repeat assessments performed no less than 4 weeks after the criteria for response are first met. Clopper-Pearson method was used. The full analysis set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first study treatment until the date of first documentation of progressive disease or death due to any cause (assessed for a maximum duration of up to 31 months).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) Based on Investigator Assessment (RECIST v1.1) in Phase 1b | ||||||||||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the 'start date' (date of first study treatment) to the date of the first documentation of PD or death due to any cause, whichever occurs first. PD was defined as a 20% increase in the sum of diameters of target lesions or unequivocal progression of non-target lesions or the appearance of any new malignant lesion. CIs were calculated using Brookmeyer and Crowley method. The full analysis set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first study treatment until the date of first documentation of progressive disease or death due to any cause (assessed for a maximum duration of up to 31 months).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) in Phase 1b | ||||||||||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from the 'start date' (date of first study treatment) to the date of death due to any cause. CIs were calculated using Brookmeyer and Crowley method. The full analysis set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first study treatment until the date of death due to any cause (assessed for a maximum duration of up to 31 months).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time-to-Tumor Response (TTR) in Phase 1b | ||||||||||||||||||||
End point description |
TTR is defined, for subjects with an OR, as the time from the date of first study treatment to the first documentation of objective response (CR or PR) which was subsequently confirmed. OR is defined as complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1 from the ‘start date’ until the date of the first documentation of progressive disease (PD). CR was defined as complete disappearance of all target and non-target lesions, with the exception of nodal disease and sustained for at least 4 weeks. PR was defined as at least 30% decrease in the sum of the longest dimensions of target lesions taking as reference the baseline sum longest dimensions. Subjects who received at least 1 dose of study treatment and achieved objective response were analyzed: only 1 subject in the Avelumab+Binimetinib 45mg (Phase 1b) group achieved OR. The summary of this endpoint cannot be estimated due to small sample size (1 subject).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first study treatment until the date of first documentation of progressive disease or death due to any cause (assessed for a maximum duration of up to 31 months).
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Notes [11] - There is no subject achieved OR. [12] - Only one subject achieved OR. [13] - There is no subject achieved OR. [14] - There is no subject achieved OR. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Response (DR) in Phase 1b | ||||||||||||||||||||
End point description |
DR is defined, for subjects with OR, as the time from the first documentation of objective response (CR or PR) to the date of first documentation of PD or death due to any cause. OR is defined as complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1 from the ‘start date’ until the date of the first documentation of progressive disease (PD). CR was defined as complete disappearance of all target and non-target lesions, with the exception of nodal disease and sustained for at least 4 weeks. PR was defined as at least 30% decrease in the sum of the longest dimensions of target lesions taking as reference the baseline sum longest dimensions. The full analysis set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of study treatment and achieved objective response: only 1 subject in the Avelumab+Binimetinib 45mg (Phase 1b) group achieved OR. The summary of this endpoint cannot be estimated due to small sample size (1 subject).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of first study treatment until the date of first documentation of progressive disease or death due to any cause (assessed for a maximum duration of up to 31 months).
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Notes [15] - There is no subject achieved OR. [16] - Only one subject achieved OR. [17] - There is no subject achieved OR. [18] - There is no subject achieved OR. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first dose of study treatment through minimum (30 days + last dose of study treatment, start day of new anti-cancer drug therapy – 1 day) assessed for a maximum duration of up to 31 months
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Avelumab+Binimetinib 30mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg Q2W in combination with binimetinib at 30 mg BID orally on a continuous daily dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avelumab+Binimetinib 45mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Avelumab was administered at a fixed dose of 800 mg Q2W in combination with binimetinib at 45 mg BID orally on a continuous daily dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Binimetinib 30mg+Talazoparib 0.75mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Binimetinib 30 mg was administered orally BID (7 days on / 7 days off) with talazoparib at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Binimetinib 45mg+Talazoparib 0.75mg (Phase 1b)
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Reporting group description |
Binimetinib 45 mg was administered orally BID (7 days on / 7 days off) with talazoparib at 0.75 mg once daily (QD) orally on a continuous dosing schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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24 Sep 2019 |
1. Due to dose-limiting toxicities seen with the doublet of avelumab and continuous daily binimetib dosing, the study design has been updated. 2. Phase 2 design has been modified to remove the randomized NSCLC cohort due to enrollment concerns. This tumor agnostic cohort was also increased in size from 20 to 30 subjects to accommodate this change. 3. The study title, schedule of activities, protocol background section, study objectives and endpoints, inclusion and exclusion criteria, assessments (Section 7) and references have been updated. 4. The maximum administered dose definition has been updated to reflect the intermittent schedule of binimetinib and the modified doublet combination of binimetinib and talazoparib. 5. Section 5.5 has been updated to clarify the treatment administration procedures to be followed due to the updated study design. 6. The dose-limiting toxicity definitions have been updated to align with visit scheduling and the current guidance for binimetinib protocols. 7. The dose modification guidance has been updated to improve consistency and align with the guidance in the prescribing information and current protocol guidance for binimetinib, talazoparib and avelumab. 8. Section 5.8.3 has been updated to clarify requirements for use of steroids in the management of treatment-related adverse events. 9. Sections 5.8.6 and 5.8.7 have been updated based on current guidance for prohibited medications. 10. Section 6.4 has been updated to clarify that all subjects are expected to enter survival follow-up, even if they discontinue short-term follow-up prior to completing the 90 day follow-up period. 11. Section 8.3 has been updated to remove Grade 0 from the ‘Clinical Description of Severity’ table. 12. The statistical sections of the protocol (Section 9) was updated to reflect the changes in study design, including the addition of Appendix 6. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
A decision on early termination of this study was made on 14 Dec 2020. Due to this, only the doublet combinations in Phase 1b to find a safe dose were conducted. Due to the low observed immunogenicity rate, nAb analysis was not conducted. |