| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Von Hippel-Lindau Disease-Associated Renal Cell Carcinoma |
| Cancer du rein associé à la maladie de von Hippel Lindau |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Von Hippel-Lindau Disease-Associated Kidney Cancer |
| Cancer du rein associé à la maladie de von Hippel Lindau |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047716 |
| E.1.2 | Term | Von Hippel-Lindau disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of PT2977 for the treatment of von Hippel-Lindau (VHL) disease-associated renal cell carcinoma (RCC) as measured by overall response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1). |
| Évaluer l'efficacité du PT2977 dans le traitement du cancer du rein associé à la maladie de von Hippel Lindau (VHL), mesurée par le taux de réponse globale (TRG) déterminé selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate efficacy of PT2977 for the treatment of VHL disease associated RCC measured as follows:
- Duration of response (DOR)
- Time to response (TTR)
- Progression-free survival (PFS)
- Time to Surgery (TTS)
• To evaluate efficacy of PT2977 for the treatment of VHL disease associated non-RCC tumors (retinal and CNS hemangioblastomas, pancreatic, adrenal, endolymphatic sac tumor and epididymal cystadenomas.)
• To evaluate safety and tolerability of PT2977
• To assess the pharmacokinetics (PK) of PT2977
Exploratory:
• To evaluate changes in pharmacodynamic (PD) markers (e.g., serum erythropoietin [EPO])
• To evaluate molecular features associated with predictors of clinical benefit from treatment with PT2977 |
Évaluer l'efficacité du PT2977 dans le traitement du cancer du rein associé à la maladie de VHL, mesurée par :
- la durée de la réponse (DR) ;
- le délai de réponse (TTR, time to response) ;
- la survie sans progression (SSP) ;
- le temps jusqu'à l'intervention chirurgicale (TTS, time to surgery).
Évaluer l'efficacité du PT2977 dans le traitement des tumeurs autres que le cancer du rein associées à la maladie de VHL (hémangioblastomes du SNC et de la rétine, tumeurs du pancréas, des surrénales, du sac endolymphatique et cystadénomes de l'épididyme).
Évaluer la sécurité et la tolérance du PT2977.
Évaluer la pharmacocinétique (PK) du PT2977. Exploratoires :
Évaluer les variations des marqueurs pharmacodynamiques (PD) (par exemple érythropoïétine EPO sérique).
Évaluer les caractéristiques moléculaires associées aux facteurs prédictifs du bénéfice clinique du traitement par le PT2977. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has the ability to understand and willingness to sign a written informed consent form before the performance of any study-specific procedures
2. 18 years of age or older
3. Has a diagnosis of von Hippel-Lindau disease, based on a germline VHL alteration
4. Has at least 1 measurable solid RCC tumor and no RCC tumor greater than 3.0 cm that requires immediate surgical intervention. The diagnosis of RCC can be radiologic (histologic diagnosis not required). Patients may have VHL disease-associated tumors in other organ systems
5. Has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1
6. Has organ and marrow function as defined below:
• Absolute neutrophil count ≥ 1,000/μL, hemoglobin level ≥ 10 g/dL and platelet count ≥ 100,000/μL without transfusion or growth factor support within 2 weeks prior to obtaining the hematology values at screening;
• Serum creatinine level ≤ 2.0 × upper limit of normal (ULN)
• AST and ALT < 2.5 × ULN, total bilirubin < 1.5 × ULN (< 3 × ULN in patients with Gilbert’s disease), and alkaline phosphatase ≤ 2.5 × ULN
7. If a female patient of child bearing potential, or a male patient with a female partner of child-bearing potential (defined as all women physiologically capable of becoming pregnant), must agree to use highly effective methods of contraception during screening, during the period of drug administration and for 90 days after stopping study drug administration. Highly effective contraception methods include the following:
• Total abstinence,
• Male or female sterilization, or
• Use of at least one of the following:
a. Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception
b. Placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS)
c. Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/vaginal suppository
8. Female patients of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 7 days before first administration of study drug
9. Able to swallow oral medications |
1. Etre capable de comprendre et acceptant de signer un formulaire de consentement éclairé avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Diagnostic de maladie de von Hippel Lindau établi sur la base de la présence d'une mutation germinale du gène VHL.
4. Présence d'au moins une tumeur de cancer du rein mesurable, sans tumeur d'une taille supérieure à 3,0 cm nécessitant une intervention chirurgicale immédiate. Le diagnostic de cancer du rein peut être établi par radiologie (un diagnostic histologique n'est pas obligatoire). Les patients peuvent présenter des tumeurs associées à la maladie de VHL dans d'autres systèmes d'organes.
5. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
6. Fonctions organique et médullaire définies comme suit :
• polynucléaires neutrophiles > 1 000/µL, taux d'hémoglobine ≥ 10 g/dL et taux de plaquettes 100 000/µL sans transfusion ou soutien par facteur de croissance au cours des deux semaines précédant la réalisation de l'hémogramme lors de la sélection ;
• créatininémie ≤ 2,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
• ASAT et ALAT < 2,5 x LSN, bilirubine totale < 1,5 x LSN (< 3 x LSN chez les patients présentant un syndrome de Gilbert) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN.
7. Les patientes en âge de procréer ou les hommes ayant une partenaire en âge de procréer (une femme en âge de procréer est définie comme toute femme physiologiquement capable d'être enceinte) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces pendant la sélection, pendant la période de traitement par le médicament expérimental et pendant 90 jours après l'arrêt du traitement. Les méthodes contraceptives très efficaces sont les suivantes :
• abstinence totale ;
• stérilisation masculine ou féminine ;
• ou utilisation d'au moins l'une des méthodes ci dessous :
a. contraceptifs hormonaux oraux, injectables ou implantés,
b. dispositif intra utérin (DIU) ou système intra utérin (SIU),
c. méthodes barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec spermicide sous forme de mousse, gel, film, crème ou ovule vaginal.
8. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test sérique de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première administration du médicament expérimental.
9. Patients capables d'avaler des médicaments pris par voie orale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has participated in another clinical trial of an investigational drug (or a medical device) within 30 days of study enrollment
2. Has received prior treatment with PT2977 or another HIF-2α inhibitor
3. Has had any systemic anti-cancer therapy (includes anti-VEGF therapy or any systemic investigational anti-cancer agent)
4. Has had radiotherapy within 4 weeks prior to study enrollment
5. Has had surgical procedure for VHL disease or any major surgical procedure completed within 4 weeks prior to study enrollment
6. Has an immediate need for surgical intervention for tumor treatment
7. Has a prior or concomitant non-VHL disease-associated invasive malignancy with the exception of adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ or any other malignancy from which the patient has remained disease free for more than 2 years
8. Evidence of metastatic disease on screening imaging.
9. Has malabsorption due to prior gastrointestinal (GI) surgery or GI disease
10. Has hypersensitivity to the active pharmaceutical ingredient or any component in the formulation
11. Has an active infection requiring systemic treatment
12. Has had any major cardiovascular event within 6 months prior to study drug administration including but not limited to myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident, transient ischemic event, pulmonary embolism, clinically significant ventricular arrhythmias
(e.g. sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsades de pointes) or New York Heart Association Class III or IV heart failure
13. Has any other clinically significant cardiac, respiratory, or other medical or psychiatric condition that might interfere with participation in the trial or interfere with the interpretation of trial results, in the opinion of the investigator or medical monitor
14. If a female patient, intends to breast feed a child while on study drug or within 30 days after administration of the last dose of study drug |
1. Participation à une autre étude clinique d'un médicament (ou dispositif) expérimental au cours des 30 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
2. Traitement antérieur par le PT2977 ou par un autre inhibiteur d'HIF 1α.
3. Administration antérieure de tout traitement anticancéreux systémique (cela inclut les inhibiteurs du VEGF ou tout agent anticancéreux systémique expérimental).
4. Radiothérapie au cours des 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude.
5. Intervention chirurgicale pour la maladie de VHL ou toute intervention chirurgicale lourde réalisée au cours des 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude.
6. Nécessité d'une intervention chirurgicale immédiate pour le traitement du cancer.
7. Antécédents ou présence de cancer invasif non associé à la maladie de VHL, à l'exception des cancers cutanés basocellulaires ou spinocellulaires traités de façon adéquate, du cancer du col de l'utérus in situ ou de tout autre cancer en rémission pendant plus de 2 ans.
8. Signes de maladie métastatique à l'imagerie de sélection.
9. Syndrome de malabsorption dû à une chirurgie digestive ou à une maladie gastro intestinale (GI) antérieure.
10. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des composants de la formulation.
11. Infection active nécessitant un traitement systémique.
12. Antécédents d'événement cardiovasculaire majeur au cours des 6 mois précédant l'administration du médicament expérimental, incluant, mais sans s'y limiter, infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, arythmies cliniquement significatives (par exemple tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association.
13. Toute maladie cardiaque ou respiratoire ou toute autre affection médicale ou psychiatrique cliniquement significative susceptible d'interférer avec la participation à l'étude ou avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical.
14. Patiente ayant l'intention d'allaiter pendant le traitement par le médicament expérimental ou au cours des 30 jours suivant l'administration de la dernière dose de médicament expérimental. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) in VHL disease-associated RCC tumors, defined as proportion of patients with a best confirmed response of CR or PR as determined by RECIST 1.1. |
| Taux de réponse globale (TRG) chez les patients atteints d'un cancer du rein associé à la maladie de VHL, défini comme le pourcentage de patients présentant comme meilleure réponse confirmée une RC ou une RP, déterminée selon les critères RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks after enrollment of the last patient |
| 24 semaines après l'inclusion du dernier patient. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
• Duration of response (DOR) in VHL disease-associated RCC tumors, defined as the interval from the first documentation of response, as determined by RECIST 1.1, to the earlier of the first documentation of disease progression or death from any cause, and calculated for patients with a best confirmed response of CR or PR.
• Time to response (TTR) in VHL disease-associated RCC tumors, defined as the interval from the start of study treatment to the first documentation of a response, as determined by RECIST 1.1, and calculated for patients with a best confirmed response of CR or PR.
• Progression-free survival (PFS) in VHL disease-associated RCC tumors, defined as the interval from the start of study treatment until the earlier of the first documentation of disease progression determined by RECIST 1.1 or death from any cause.
• Time to surgery (TTS) for VHL disease-associated RCC tumors, defined as the interval from the start of study treatment to the date of surgery.
• ORR, DOR, TTR, PFS, and TTS for non-RCC tumors associated with VHL disease in individual organ systems.
• Pharmacokinetics will be evaluated.
Exploratory endpoints:
• Changes in PD markers (e.g., serumEPO)
• Changes in the molecular features associated with clinical benefit from treatment with PT2977 as assessed by blood and tumor samples
Safety:
• Physical examinations
• Vital sign measurements (including pulse oximetry)
• 12-lead electrocardiograms (ECG) with QTc interval determination
• Clinical laboratory measurements
• Concomitant medications
• Incidence, intensity, and relationship of AEs and serious adverse events (SAEs)
• Effects on fertility in males (semen analysis, and measurement of testosterone, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and inhibin B levels) |
Critères d'évaluation secondaires
• Durée de la réponse (DR) chez les patients atteints d'un cancer du rein associé à la maladie de VHL, définie comme la période entre la première documentation de la réponse déterminée selon les critères RECIST 1.1 et la première documentation de la progression de la maladie ou le décès pour toute cause, selon la première éventualité, et calculée chez les patients présentant comme meilleure réponse confirmée une RC ou une RP.
• Délai de réponse (TTR) chez les patients atteints d'un cancer du rein associé à la maladie de VHL, défini comme la période entre le début du traitement à l'étude et la première documentation d'une réponse déterminée selon les critères RECIST 1.1, et calculé chez les patients présentant comme meilleure réponse confirmée une RC ou une RP.
• Survie sans progression (SSP) chez les patients atteints d'un cancer du rein associé à la maladie de VHL, définie comme la période entre le début du traitement à l'étude et la première documentation de la progression de la maladie déterminée selon les critères RECIST 1.1 ou le décès pour toute cause.
• Temps jusqu'à l'intervention chirurgicale (TTS) chez les patients présentant un cancer du rein associé à la maladie de VHL, défini comme la période entre le début du traitement à l'étude et la date de l'intervention chirurgicale.
• TRG, DR, TTR, SSP et TTS chez les patients présentant des tumeurs autres que le cancer du rein associées à la maladie de VHL, évalués pour chaque système d'organes.
• La pharmacocinétique sera évaluée.
Critères exploratoires :
• Variation des marqueurs pharmacodynamiques (par exemple EPO sérique).
• Variations des caractéristiques moléculaires associées au bénéfice clinique du traitement par le PT2977, déterminées par l'analyse d'échantillons de sang et de tissu tumoral.
Sécurité :
• Les évaluations de la sécurité comprennent :
• Examens cliniques.
• Mesures des signes vitaux (avec oxymétrie de pouls).
• Électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations avec détermination de l'intervalle QTc.
• Mesures des paramètres biologiques.
• Traitements concomitants.
• Incidence, intensité et relation causale des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG).
Effets sur la fertilité chez les hommes (spermogramme et mesure des taux de testostérone, de FSH folliculostimuline, de LH (hormone lutéinisante et d'inhibine B). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•DOR & TTR: screening & within 7 days before the Wk 13, & every 12 wks thereafter. Primary data analysis performed 24 weeks after enrollment of the last patient
•PFS: screening & within 7 days before the Wk 13, & every 12 wks thereafter.
•TTS: date of surgery
•PKs; Wk 1 & Wk 3 before (pre-dose), 2 hours (± 15 minutes) postdose, and 5 hours (± 1 hour) post-dose and at the Wk 5, 9, & 13 before study drug administration
•PD: before study drug administration at Wks 1, 3, 5, 9 & 13
•Fresh tissue sample at the time of surgery for consenting patients
•Vital signs, Lab, ECG, AEs & conc. med; screening, pre/post dose, on wk 1 & 3, pre-dose on wk 5, 9, 13, 17, 21, 25 and every 12 wks thereafter
•Fertility tests; at Screening, Wk 17 & 13 wks after last treatment (if required) |
DR & TTR : Screening & ds les 7 jrs avant la visite à S13, puis ttes les 12 Smn. L'analyse principale des données aura lieu 24 Smn après inclusion du dernier patient.
SSP:Screening & ds les 7 jrs avant S13, puis ttes les 12 Smn
TTS:Date de chirurgie
PK :S1 et S3 avt administration du TTT (pre-dose), 2heures (± 15 minutes) post-dose, et 5 heures(± 1 heure) post-dose et à S5, S9, & 13 avt administration du TTT à l'étude
PD :Avt administration du TTT à S1, S3, S5, S9 & S13
oPrélèvement de tissu frais au moment de la chirurgie (patients ayant consenti)
o Signes vitaux, Bio, ECG, EIs, et TTT conc. :Screening, pre & post dose, à S1 & 3, pre-dose à S5, 9, 13, 17, 21, 25 & puis toutes les 12 Smn
oTest de Fertilité: Screening, S17 et 13 Smn après la dernière administration (si requis) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Denmark |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Dernière Visite du Dernier Patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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