| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Von Hippel-Lindau Disease-Associated Renal Cell Carcinoma |
| Malattia di Von Hippel-Lindau associata a carcinoma a cellule renali |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Von Hippel-Lindau Disease-Associated Kidney Cancer |
| Malattia di Von Hippel-Lindau associata a cancro renale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047716 |
| E.1.2 | Term | Von Hippel-Lindau disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of PT2977 for the treatment of von Hippel-Lindau (VHL) disease-associated renal cell carcinoma (RCC) as measured by overall response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1). |
| Valutare l’efficacia di PT2977 per il trattamento del carcinoma a cellule renali (CCR) associato a malattia di von Hippel-Lindau (VHL) mediante determinazione del tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) secondo i criteri RECIST versione 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate efficacy of PT2977 for the treatment of VHL disease associated RCC measured as follows:
-Duration of response (DOR)
-Time to response (TTR)
-Progression-free survival (PFS)
-Time to Surgery (TTS)
• To evaluate efficacy of PT2977 for the treatment of VHL disease associated non-RCC tumors (retinal and CNS hemangioblastomas, pancreatic, adrenal, endolymphatic sac tumor and epididymal cystadenomas.)
• To evaluate safety and tolerability of PT2977
• To assess the pharmacokinetics (PK) of PT2977
Exploratory:
• To evaluate changes in pharmacodynamic (PD) markers (e.g., serum erythropoietin [EPO])
• To evaluate molecular features associated with predictors of clinical benefit from treatment with PT2977 |
Valutare l’efficacia di PT2977 per il trattamento del CCR associato a malattia di VHL in base ai seguenti criteri:
- Durata della risposta (duration of response, DOR)
- Tempo alla risposta (time to response, TTR)
- Sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS)
- Tempo all’intervento chirurgico (time to surgery, TTS)
Valutare l’efficacia di PT2977 per il trattamento di tumori non CCR associati a malattia di VHL (emangioblastomi retinici e del sistema nervoso centrale, tumori pancreatici, surrenalici, del sacco endolinfatico e cistadenomi dell'epididimo).
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di PT2977
• Valutare la farmacocinetica (PK) di PT2977
Esplorativi:
• Valutare le variazioni dei marker di attività farmacodinamica (PD) (ad es. eritropoietina [EPO] sierica)
• Valutare le caratteristiche molecolari associate a fattori predittivi del beneficio clinico del trattamento con PT2977 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has the ability to understand and willingness to sign a written informed consent form before the performance of any study-specific procedures
2. 18 years of age or older
3. Has a diagnosis of von Hippel-Lindau disease, based on a germline VHL alteration
4. Has at least 1 measurable solid RCC tumor and no RCC tumor greater than 3.0 cm that requires immediate surgical intervention. The diagnosis of RCC can be radiologic (histologic diagnosis not required). Patients may have VHL disease-associated tumors in other organ systems
5. Has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1
6. Has organ and marrow function as defined below:
• Absolute neutrophil count = 1,000/µL, hemoglobin level = 10 g/dL and platelet count = 100,000/µL without transfusion or growth factor support within 2 weeks prior to obtaining the hematology values at screening;
• Serum creatinine level = 2.0 × upper limit of normal (ULN)
• AST and ALT < 2.5 × ULN, total bilirubin < 1.5 × ULN (< 3 × ULN in patients with Gilbert’s disease), and alkaline phosphatase = 2.5 × ULN
7. If a female patient of child bearing potential, or a male patient with a female partner of child-bearing potential (defined as all women physiologically capable of becoming pregnant), must agree to use highly effective methods of contraception during screening, during the period of drug administration and for 90 days after stopping study drug administration. Highly effective contraception methods include the following:
• Total abstinence,
• Male or female sterilization, or
• Use of at least one of the following:
a. Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception
b. Placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS)
c. Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/vaginal suppository
8. Female patients of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 7 days before first administration of study drug
9. Able to swallow oral medications |
1. Capacità di intendere e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura specifica prevista dallo studio.
2. Età pari o superiore a 18 anni.
3. Diagnosi di malattia di von Hippel-Lindau, formulata mediante identificazione di una mutazione della linea germinale del gene VHL.
4. Almeno 1 tumore CCR solido misurabile e assenza di tumore CCR di dimensioni superiori a 3,0 cm che richieda un intervento chirurgico immediato. La diagnosi di CCR può essere eseguita radiologicamente (diagnosi istologica non richiesta). I pazienti possono avere tumori associati a malattia di VHL in altri sistemi di organi.
5. Stato funzionale ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
6. Funzionalità degli organi e del midollo osseo conforme a quanto di seguito definito:
• Conta assoluta dei neutrofili 1.000/µl, livello di emoglobina 10 g/dl e conta piastrinica
100.000/µl senza trasfusioni o supporto con fattore di crescita nelle 2 settimane precedenti la determinazione dei valori ematologici allo screening;
• Livello di creatinina sierica 2,0 × il limite superiore di normalità (upper limit of normal, ULN);
• AST e ALT < 2,5 × ULN, bilirubina totale < 1,5 × ULN (< 3 × ULN nei pazienti con sindrome di Gilbert), e fosfatasi alcalina 2,5 × ULN.
7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile (definite come donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo screening, durante il periodo di somministrazione del farmaco e per i 90 giorni successivi all’interruzione della somministrazione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci comprendono:
• Astinenza completa dai rapporti sessuali,
• Sterilizzazione maschile o femminile, oppure
• Uso di almeno uno dei seguenti metodi:
a. Impiego di contraccezione ormonale per via orale, iniezione o impianto;
b. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (intrauterine device, IUD) o sistema intrauterino (intrauterine system, IUS);
c. Metodi contraccettivi di barriera: profilattico o cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale) associati a schiuma/gel/film/crema/ovuli vaginali con azione spermicida.
8. Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero negativo eseguito nei 7 precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
9. Capacità di deglutire farmaci per via orale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has participated in another clinical trial of an investigational drug (or a medical device) within 30 days of study enrollment
2. Has received prior treatment with PT2977 or another HIF-2a inhibitor
3. Has had any systemic anti-cancer therapy (includes anti-VEGF therapy or any systemic investigational anti-cancer agent)
4. Has had radiotherapy within 4 weeks prior to study enrollment
5. Has had surgical procedure for VHL disease or any major surgical procedure completed within 4 weeks prior to study enrollment
6. Has an immediate need for surgical intervention for tumor treatment
7. Has a prior or concomitant non-VHL disease-associated invasive malignancy with the exception of adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ or any other malignancy from which the patient has remained disease free for more than 2 years
8. Evidence of metastatic disease on screening imaging.
9. Has malabsorption due to prior gastrointestinal (GI) surgery or GI disease
10. Has hypersensitivity to the active pharmaceutical ingredient or any component in the formulation
11. Has an active infection requiring systemic treatment
12. Has had any major cardiovascular event within 6 months prior to study drug administration including but not limited to myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident, transient ischemic event, pulmonary embolism, clinically significant ventricular arrhythmias
(e.g. sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsades de pointes) or New York Heart Association Class III or IV heart failure
13. Has any other clinically significant cardiac, respiratory, or other medical or psychiatric condition that might interfere with participation in the trial or interfere with the interpretation of trial results, in the opinion of the investigator or medical monitor
14. If a female patient, intends to breast feed a child while on study drug or within 30 days after administration of the last dose of study drug |
1. Partecipazione ad altra sperimentazione clinica relativa a un farmaco (o dispositivo medico) sperimentale nei 30 precedenti l’arruolamento nello studio
2. Paziente precedentemente sottoposto a trattamento con PT2977 o altro inibitore HIF-2a
3. Paziente precedentemente sottoposto a qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa terapia anti-VEGF o con qualsiasi agente antitumorale sistemico sperimentale)
4. Paziente sottoposto a radioterapia nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento nello studio
5. Paziente sottoposto a procedura chirurgica per malattia di VHL o a qualsiasi procedura chirurgica maggiore completata nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento nello studio
6. Paziente con necessità immediata di procedure chirurgiche per il trattamento del tumore
7. Paziente con neoplasia maligna invasiva precedente o concomitante non associata a malattia di VHL, fatta eccezione per carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o qualsiasi altra neoplasia maligna in seguito alla quale il paziente sia rimasto libero dalla malattia per oltre 2 anni
8. Evidenza di malattia metastatica rilevata mediante indagini diagnostiche per immagini allo screening
9. Paziente con malassorbimento dovuto a chirurgia gastrointestinale (GI) precedente o malattia GI
10. Paziente con ipersensibilità al principio farmaceutico attivo o a qualsiasi componente della formulazione
11. Paziente con un’infezione attiva che richieda un trattamento sistemico
12. Paziente che abbia manifestato un qualsiasi evento cardiovascolare maggiore nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infarto miocardico, angina instabile, insulto cerebro-vascolare, evento ischemico transitorio, embolia polmonare, aritmie ventricolari clinicamente rilevanti
(ad es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsione di punta) o insufficienza cardiaca in classe funzionale III o IV NYHA (New York Heart Association)
13. Paziente che abbia avuto qualsiasi altra malattia cardiaca, respiratoria o altra condizione medica o psichiatrica clinicamente rilevante che potrebbe interferire con la partecipazione alla sperimentazione oppure interferire con l’interpretazione dei risultati della sperimentazione, a giudizio del sperimentatore o del medical monitor
14. Paziente di sesso femminile che intenda allattare un figlio durante il trattamento con il farmaco in studio o nei 30 giorni successivi la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) in VHL disease-associated RCC tumors, defined as proportion of patients with a best confirmed response of CR or PR as determined by RECIST 1.1. |
| Tasso di risposta globale (ORR) nei tumori CCR associati a malattia di VHL, definito come proporzione di pazienti con una migliore risposta confermata CR o PR in base ai criteri RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks after enrollment of the last patient |
| 24 settimane dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
• Duration of response (DOR) in VHL disease-associated RCC tumors, defined as the interval from the first documentation of response, as determined by RECIST 1.1, to the earlier of the first documentation of disease progression or death from any cause, and calculated for patients with a best confirmed response of CR or PR.
• Time to response (TTR) in VHL disease-associated RCC tumors, defined as the interval from the start of study treatment to the first documentation of a response, as determined by RECIST 1.1, and calculated for patients with a best confirmed response of CR or PR.
• Progression-free survival (PFS) in VHL disease-associated RCC tumors, defined as the interval from the start of study treatment until the earlier of the first documentation of disease progression determined by RECIST 1.1 or death from any cause.
• Time to surgery (TTS) for VHL disease-associated RCC tumors, defined as the interval from the start of study treatment to the date of surgery.
• ORR, DOR, TTR, PFS, and TTS for non-RCC tumors associated with VHL disease in individual organ systems.
• Pharmacokinetics will be evaluated.
Exploratory endpoints:
• Changes in PD markers (e.g., serumEPO)
• Changes in the molecular features associated with clinical benefit from treatment with PT2977 as assessed by blood and tumor samples
Safety:
• Physical examinations
• Vital sign measurements (including pulse oximetry)
• 12-lead electrocardiograms (ECG) with QTc interval determination
• Clinical laboratory measurements
• Concomitant medications
• Incidence, intensity, and relationship of AEs and serious adverse events (SAEs)
• Effects on fertility in males (semen analysis, and measurement of testosterone, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and inhibin B levels) |
Durata della risposta (DOR) nei tumori CCR associati a malattia di VHL, definita come intervallo compreso tra la prima documentazione della risposta, determinata in base ai criteri RECIST 1.1, e la prima documentazione della progressione della malattia o il decesso per tutte le cause (a seconda dell'evento che si verificherà per primo), e calcolata per i pazienti con migliore risposta confermata CR o PR.
Tempo alla risposta (TTR) nei tumori CCR associati a malattia di VHL, definito come intervallo intercorrente tra l’inizio del trattamento di studio e la prima documentazione di una risposta, determinata in base ai criteri RECIST 1.1, e calcolato per i pazienti con migliore risposta confermata CR o PR.
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei tumori CCR associati a malattia di VHL, definita come intervallo intercorrente tra l’inizio del trattamento in studio e la prima documentazione di una progressione della malattia, determinata in base ai criteri RECIST 1.1 o il decesso per tutte le cause (a seconda dell’evento che si verificherà per primo).
Tempo all’intervento chirurgico (TTS) per i tumori CCR associati a malattia di VHL, definito come intervallo compreso tra l’inizio del trattamento in studio e la data dell’intervento chirurgico.
ORR, DOR, TTR, PFS e TTS per i tumori non CCR associati a malattia di VHL in singoli sistemi di organi.
Verranno eseguite valutazioni farmacocinetiche.
Endpoint esplorativi:
Variazioni dei marker PD (ad es. EPO sierica)
Variazioni delle caratteristiche molecolari associate al beneficio clinico derivante dal trattamento con PT2977, valutate mediante campioni ematici e tumorali
Sicurezza:
Le valutazioni di sicurezza comprendono:
• Esami obiettivi
• Misurazioni dei segni vitali (inclusa pulsiossimetria)
• Elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni (ECG) con determinazione dell’intervallo QTc
• Esami clinici di laboratorio
• Farmaci concomitanti
• Incidenza, intensità e rapporto tra eventi avversi (adverse events, AE) ed eventi avversi gravi (serious adverse events, SAE)
• Effetti sulla fertilità nei soggetti di sesso maschile (analisi del liquido seminale e misurazione di testosterone, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante e livelli di inibina B) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•DOR & TTR: screening & within 7 days before the Wk 13, &every 12 wks thereafter. Primary data analysis performed 24 weeks after enrollment of the last patient
•PFS: screening & within 7 days before the Wk 13, &every 12 wks thereafter.
•TTS: date of surgey
•PKs; Wk 1 & Wk 3 before (pre-dose), 2 hours (± 15 minutes) postdose, and 5 hours (± 1 hour) post-dose and at the Wk 5, 9, & 13 before study drug administration
•PD: before study drug administration at Wks 1, 3, 5, 9 & 13
•Fresh tissue sample at the time of surgery from consenting patients
•Vital signs, Lab, ECG, AEs & conc. med; screening, pre-post dose, on wk 1 & 3, pre-dose on wk 5, 9, 13, 17, 21, 25 and every 12 wks thereafter
•Fertility tests; acreening, Wk 17 & 13 wks after last treatment (if required) |
| •DOR & TTR: screening ed entro 7 gg prima della Wk. 13, e ogni 12 Wk. da allora in poi. L'analisi dei dati primari sarà eseguita 24 Wk. dopo l'arr. dell'ultimo paz. •PFS: screening ed entro 7 gg prima della Wk. 13 e ogni 12 Wk. da allora in poi •TTS: data della chirurgia •PKs: Wk. 1 e 3 prima (pre-dose), 2 ore (± 15 min) post-dose, e 5 ore (± 1 ora) post-dose e alla Wk. 5, 9, e 13 prima della somm. del farmaco •PD: prima della somm. del farmaco alle Wk. 1, 3, 5, 9 e 13 •Campione di tessuto fresco al momento della chirurgia da pz consenzienti •Segni vitali, Lab, ECG, AEs & farmaci concomitanti: screening, pre-post dose, alla Wk. 1 e 3, pre-dose alla Wk. 5, 9, 13, 17, 21, 25 e ogni 12 Wk da allora in poi •Fertility tests: screening, Wk. 17 e 13 Wk. dopo l'ultimo trattamento (se richiesto) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Nessun comparatore. Lo studio non è controllato ma è un errore del sistema |
| No comparator. Study is not controlled but it is a system error |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Denmark |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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