Clinical Trial Results:
Multi-center, randomized, comparator-controlled, single-blind, parallel-group study to investigate the pharmacodynamics, pharmacokinetics and safety of an intrauterine system (BAY 987443) with three different release rates of indomethacin and one release rate of levonorgestrel, as compared with Jaydess, in a combined proof-of-concept and dose finding study in healthy pre-menopausal women treated for 90 days
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Summary
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EudraCT number |
2018-000128-33 |
Trial protocol |
DE GB |
Global end of trial date |
01 Aug 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Jul 2020
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First version publication date |
03 Jul 2020
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY98-7443/17700
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03562624 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser Wilhelm Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Aug 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Aug 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate the effects of BAY98-7443 on the number of uterine bleeding and spotting days during the treatment period
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent was read by and explained to all the subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Jun 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 168
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Worldwide total number of subjects |
174
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EEA total number of subjects |
174
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
174
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
318 healthy female subjects were screened in 6 centers in Germany and 1 center in UK, the first subject first visit was on 22/Jun/2018 and last subject last visit was on 25/Jun/2019 | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Of the 318 screened subjects, 144 screen failures were recorded and 174 subjects were randomized. Of the randomized subjects, 167 subjects completed the pre-treatment cycle and were treated. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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BAY98-7443 (low IND dose) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Combi intrauterine system (IUS) Treatment, 13.5 mg LNG (Levonorgestrel) with 6.5 mg IND (Indomethacin) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Low dose Combi IUS
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Investigational medicinal product code |
BAY98-7443
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Intrauterine delivery system
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Routes of administration |
Intrauterine use
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Dosage and administration details |
During the 90-day treatment period, 4.10 to 4.60 mg IND (geometric mean: 4.36 mg) were released during the complete period of use (average daily in vivo IND release rate 49.4 μg/d). 0.500 to 1.10 mg LNG (geometric mean: 0.762 mg) were released during the complete period of use (average daily in vivo LNG release rate 8.63 μg/d).
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Arm title
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BAY98-7443 (middle IND dose) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Combi IUS Treatment, 13.5 mg LNG with 12.5 mg IND | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Middle dose Combi IUS
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Investigational medicinal product code |
BAY98-7443
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Intrauterine delivery system
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Routes of administration |
Intrauterine use
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Dosage and administration details |
During the 90-day treatment period, 8.90 to 10.4 mg IND (geometric mean: 9.82 mg) were released during the complete period of use (average daily in vivo IND release rate 112 μg/d). 0.600 to 1.00 mg LNG (geometric mean: 0.768 mg) were released during the complete period of use (average daily in vivo LNG release rate 8.72 μg/d).
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Arm title
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BAY98-7443 (high IND dose) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Combi IUS Treatment, 13.5 mg LNG with 15.4 mg IND | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
High dose Combi IUS
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Investigational medicinal product code |
BAY98-7443
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Intrauterine delivery system
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Routes of administration |
Intrauterine use
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Dosage and administration details |
There was no IND left in the devices removed at the end of the 90-day treatment period, which means that they released all IND prior to the end of the study period. Based on the IND plasma concentrations it can be assumed that the devices run empty of IND shortly after 41 days after insertion on average. 0.400 to 1.40 mg LNG (geometric mean: 0.713 mg) were released during the complete period of use (average daily in vivo LNG release rate 8.10 μg/d).
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Arm title
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Jaydess | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Marketed comparator IUS, 13.5 mg LNG | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Jaydess
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Intrauterine delivery system
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Routes of administration |
Intrauterine use
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Dosage and administration details |
During the 90-day treatment period, 0.600 to 1.00 mg LNG (geometric mean: 0.787 mg) were released during the complete period of use (average daily in vivo LNG release rate 8.93 μg/d).
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Only 167 subjects out of 174 randomized subjects completed pre-treatment cycle and were treated |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
BAY98-7443 (low IND dose)
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Reporting group description |
Combi intrauterine system (IUS) Treatment, 13.5 mg LNG (Levonorgestrel) with 6.5 mg IND (Indomethacin) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAY98-7443 (middle IND dose)
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Reporting group description |
Combi IUS Treatment, 13.5 mg LNG with 12.5 mg IND | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAY98-7443 (high IND dose)
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Reporting group description |
Combi IUS Treatment, 13.5 mg LNG with 15.4 mg IND | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Jaydess
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Reporting group description |
Marketed comparator IUS, 13.5 mg LNG | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
BAY98-7443 (low IND dose)
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Reporting group description |
Combi intrauterine system (IUS) Treatment, 13.5 mg LNG (Levonorgestrel) with 6.5 mg IND (Indomethacin) | ||
Reporting group title |
BAY98-7443 (middle IND dose)
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Reporting group description |
Combi IUS Treatment, 13.5 mg LNG with 12.5 mg IND | ||
Reporting group title |
BAY98-7443 (high IND dose)
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Reporting group description |
Combi IUS Treatment, 13.5 mg LNG with 15.4 mg IND | ||
Reporting group title |
Jaydess
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Reporting group description |
Marketed comparator IUS, 13.5 mg LNG | ||
Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects who received study medication were included in the SAF. This was the set used for the safety analysis
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Subject analysis set title |
Pharmacodynamic analysis set (PDS)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects from the SAF without major deviations from the study protocol and with evaluable endpoints for the primary PD variable were included in the valid for PD analysis set. This was the set used for the primary analysis
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End point title |
Mean number of uterine bleeding/spotting (B/S) days during treatment [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
<1> Spotting: less than associated with normal menstruation relative to the experience of subjects with no need for sanitary protection (except for panty liners)
Bleeding: 1) Light: less than associated with normal menstruation relative to the experience of subjects with need for sanitary protection 2) Normal: like normal menstruation relative to the experience of subjects 3) Heavy: more than normal menstruation relative to the experience of subjects.
<2> It is the Credible interval rather than the Confidence interval that was calculated for the mean number of each arm, but due to system restriction, credible interval cannot be selected
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 0 after insertion of the IUS until the end of treatment (just prior to time of removal) on Day 89
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical analysis is in the Attachment |
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Attachments |
Statistical analysis for primary endpoint |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects showing endometrial histology typical for an intrauterine LNG application in biopsies taken during treatment | |||||||||||||||
End point description |
3 expert pathologists who neither knew the treatment group of the subject nor the time point of the biopsy (pre-treatment, treatment) assessed the biopsies (e.g. applying standardized criteria derived from Blaustein standard pathology textbook, as well as other criteria for secretory-type effects caused by exogenous progestins after intrauterine application). Each expert pathologist assessed the slides without knowledge of the assessment of the other 2 readers. The assessment was mainly based on criteria such as glandular architecture, glandular epithelium, gland secretion, gland mitosis, decidual changes to stroma, and similarity to an endometrium with typical LNG effects
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
On Day 89
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with treatment-emergent adverse events (TEAE) | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first administration of study medication (i.e. insertion of IUS) up to end of follow-up
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first administration of study medication (i.e. insertion of IUS) up to the end of follow-up
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
BAY98-7443 (low IND dose)
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Reporting group description |
Combi intrauterine system (IUS) Treatment, 13.5 mg LNG (Levonorgestrel) with 6.5 mg IND (Indomethacin) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAY98-7443 (middle IND dose)
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Reporting group description |
Combi IUS Treatment, 13.5 mg LNG with 12.5 mg IND | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BAY98-7443 (high IND dose)
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Reporting group description |
Combi IUS Treatment, 13.5 mg LNG with 15.4 mg IND | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Jaydess
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Reporting group description |
Marketed comparator IUS, 13.5 mg LNG | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 May 2018 |
This amendment was issued due to a request of the Ethics Committee and included the addition of anti-HBc IgM and anti-HBc IgG to the exclusion criterion relating to the presence of an active viral infection as well as the inclusion of reactions after local anesthetics to the exclusion criterion relating to history of skin reactions, other allergic-type reactions and known hypersensitivity |
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23 Oct 2018 |
Modifications due to this amendment included the removal of a withdrawal criterion upon request of the Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency, the implementation of IUS expulsion reporting requirements to clarify AE reporting, the generalization of IUS removal instructions, the alignment with Jaydess Summary of Product Characteristics and contraception guidance to reduce risk of pregnancy, the clarification of provision of contraception instructions due to a request of the relevant UK Ethics Committee, the clarification of procedures performed for additional pre-treatment cycles, the update of the fetal risk profile for Combi IUS, the clarification of expected number of evaluable subjects and subgroup assignment, the clarification of IUS insertion relative to Cycle Days, and the
clarification of criteria for classification of dropouts |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| When interpreting the results for the arm "BAY98-7443 (high IND dose)" over the 90-day reference period, the fact that the depletion of the high dose indomethacin drug reservoir prior to the end of the 90-day treatment period must be considered | |||
