Clinical Trial Results:
COMBI-Aplus: Open-label, phase IIIb study of dabrafenib in COMBInation with trametinib in the Adjuvant treatment of stage III BRAF V600 mutation-positive melanoma after complete resection to evaluate the impact on pyrexia related outcomes of an adapted pyrexia AE-management algorithm
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Summary
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EudraCT number |
2018-000168-27 |
Trial protocol |
NO FI GB LT GR SI SK BE LV HU PT PL IT |
Global end of trial date |
16 Sep 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Oct 2022
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First version publication date |
04 Oct 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CDRB436F2410
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03551626 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Sep 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Sep 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main purpose of this study was to evaluate the impact on pyrexia-related outcomes of an adapted pyrexia adverse event (AE)-management algorithm
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Aug 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 176
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 112
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 35
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Worldwide total number of subjects |
552
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EEA total number of subjects |
428
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
430
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From 65 to 84 years |
122
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients in this study were enrolled at 103 centers across 23 countries | ||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 748 patients were screened. Of the screened patients, 552 patients were treated. | ||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Dabrafenib+trametinib | ||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received dabrafenib (150 mg twice daily) and trametinib (2 mg once daily) orally for up to 12 months. | ||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trametinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Trametinib 2mg once daily provided as 0.5mg and 2.0mg tablets for oral administration
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Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
DRB436
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dabrafenib 150mg twice daily provided as 50 mg and 75 mg capsules for oral administration
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dabrafenib+trametinib
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Reporting group description |
Subjects received dabrafenib (150 mg twice daily) and trametinib (2 mg once daily) orally for up to 12 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dabrafenib+trametinib
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Reporting group description |
Subjects received dabrafenib (150 mg twice daily) and trametinib (2 mg once daily) orally for up to 12 months. | ||
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End point title |
Composite rate of pyrexia related events [1] | ||||||||
End point description |
The composite rate of pyrexia related events was calculated as the total number of participants experiencing at least one of the three components of the composite endpoint (i.e., grade 3/4 pyrexia, hospitalization due to pyrexia, or permanent treatment discontinuation due to pyrexia), divided by the total number of participants treated in the study and multiplied by 100. Pyrexia is defined as fever ≥ 38 °C.
Pyrexia events were graded by the investigator using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 as Grade 1 (mild), Grade 2 (moderate), Grade 3 (severe), Grade 4 (Life-threatening) and Grade 5 (Death)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to 12 months
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses were planned for this endpoint |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Relapse free survival (RFS) rate | ||||||||||||
End point description |
RFS is defined as the time from the date of first dose of the study treatment to the date of the first documented disease recurrence or death due to any cause whichever comes first. Treatment emergent malignancies other than second melanomas were not considered as events.
RFS rate is the estimated percent probability that a patient will remain event-free up to the specified time point. RFS rate was obtained from the Kaplan-Meier survival estimates. RFS was censored if no RFS event was observed before the first to occur between: (i) the analysis cut-off date, and (ii) the date when a new anti-cancer therapy is started. The censoring date was the date of the last adequate tumor assessment prior to data cut-off date/start of new anti-cancer therapy date.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At 12 and 24 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) rate | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from date of the first dose of study medication to date of death due to any cause, whichever comes first. If a patient was not known to have died, then
OS rate is the estimated probability that a patient will remain event-free up to the specified time point. OS rate was obtained from the Kaplan-Meier survival estimates. OS was censored at the last contact date when the patient was known to be alive (on or before the cut-off date).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At 12 and 24 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants who required management of pyrexia | ||||||||||||||||
End point description |
Percentage of patients who experienced pyrexia and required intervention including hospitalizations, concomitant medications, and study treatment modifications (dose reductions, permanent discontinuations and/or interruptions) due to pyrexia. Pyrexia is defined as fever ≥ 38 °C
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants who permanently discontinued treatment due to any adverse event (AE) | ||||||
End point description |
Percentage of participants who permanently discontinued treatment due to any AE during treatment. An AE is any untoward medical occurrence (e.g., any unfavorable and unintended sign, symptom or disease) in a subject or clinical investigation subject after providing written informed consent for participation in the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Change From Baseline in Subject-reported Quality of Life (QoL) Assessed by Functional Assessment Cancer Therapy - Melanoma subscale Score (FACT-M MS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The FACT-M is a questionnaire that assesses participant health-related quality of life. It includes a melanoma specific (FACT-M MS) subscale that consists in 16 items related to signs, symptoms, physical/social activities most relevant to participants with advanced-stage melanoma. Each item ranges from 0 (not at all) to 4 (very much). FACT-M MS score ranges from 0 to 64, with higher score indicating better quality of life. If a patient discontinued the study treatment at Month 1 or Month 2, then the follow-up assessments started at Month 3 follow-up and continued until Month 24 follow-up or at withdrawal, lost to follow-up, death, or end of study. If a patient discontinued the study treatment from Month 3 through Month 5, the follow-up assessments started at Month 6 follow-up. If a patient discontinued from Month 6 through Month 11, the follow-up assessments started from Month 12 follow-up.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 24 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
All collected deaths | ||||||||||||
End point description |
On treatment deaths were collected from date of first administration of study treatment to 30 days after date of last administration of any study treatment (dabrafenib or trametinib).
Deaths post-treatment follow-up were collected after the on-treatment period.
All deaths refer to the sum of on-treatment and post-treatment deaths
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
On-treatment: from first study treatment to 30 days after last dose of study treatment, up to 13 months. Post-treatment: From day 31 after last study treatment up to approximately 39 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From date of first administration of study treatment to 30 days after date of last actual administration of any study treatment: dabrafenib or trametinib (including start and stop date), up to approximately 13 months.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
All subjects
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Reporting group description |
All subjects | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Dec 2018 |
The primary purpose of this protocol amendment is to implement clinically relevant feedback received from the Health Authorities and participating center’s Ethics Committees upon review of the protocol. In addition, clarifications and corrections are made throughout the protocol as well as editorial change to improve flow and consistency. |
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12 Mar 2019 |
The primary purpose of this protocol amendment is to implement clinically relevant feedback received from the Health Authorities and participating center’s Ethics Committees upon reviewof the protocol. In addition, study population inclusion criteria was expanded, clarifications and corrections are made throughout the protocol, as well as editorial change to improve flow and consistency. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Most patients remained relapse-free at the end of the study. Due to the design of the study, RFS and OS data consisted of a majority of censored data, the 24-months RFS rate and OS rate could not be estimated meaningfully. | |||
