| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Induction and maintenance of general anaesthesia (GA) |
| induzione e mantenimento dell'anestesia generale (AG) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Induction of hypnotic effect |
| induzione di effetto ipnotico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Anesthesia and Analgesia [E03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018061 |
| E.1.2 | Term | General anesthesia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054434 |
| E.1.2 | Term | Induction and maintenance of anesthesia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
This is a confirmatory trial to establish non-inferior efficacy of
remimazolam compared with propofol for induction and maintenance of
GA for the purpose of elective surgery |
| Questo è uno studio di conferma per stabilire la non inferiore efficacia di remimazolam, a confronto di propofol, per l’induzione e il mantenimento dell’AG in interventi di chirurgia elettiva |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
This is a confirmatory trial to establish superior haemodynamic stability
associated with the use of remimazolam compared with propofol for the
induction and maintenance of GA for the purpose of elective surgery. |
| Questo è uno studio di conferma per stabilire la superiore stabilità emodinamica associa all’utilizzo di remimazolam rispetto a propofol per l’induzione e il mantenimento dell’AG per finalità di chirurgia elettiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacokinetics
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: farmacocinetica
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this trial, an individual must meet
all of the following criteria:
• Male or female ASA III / IV patients, at least 18 years old, scheduled
for an elective surgical procedure of a minimum duration of
approximately 90 minutes under GA and planned to be extubated
immediately post-operatively
• Total intravenous GA with the requirement for mechanical ventilation
via endotracheal tube and necessary invasive BP monitoring either due
to severity of illness, severity of concomitant diseases, type of surgery or
decisions of the anaesthesia staff.
• Patients scheduled to stay in the hospital long enough after the
surgical procedure to perform all trial follow-up procedures (~1 day)For female patients of childbearing potential: Negative results of 2
pregnancy tests, the first test taken at the start of Screening and
the second test taken shortly before the start of the administration
of the IMP as well as consent to use highly effective birth control
from the last menstrual cycle prior to the start of the IMP until the
end of the trial follow-up procedures. Highly effective methods of
birth control include:
o Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal
contraception associated with inhibition of ovulation: Oral / intravaginal / transdermal
o Progestogen-only hormonal contraception associated with
inhibition of ovulation: Oral / injectable / implantable
o Intrauterine device (IUD)
o Intrauterine hormone–releasing system (IUS)
o Bilateral tubal occlusion
o Vasectomised partner (provided that the partner is the sole
sexual partner of the female patient of childbearing potential
and that the vasectomised partner has received medical
assessment of the surgical success).
o Sexual abstinence (this method is not acceptable in
Switzerland). Women who had their last menstruation at least two years
ago or who underwent surgical interventions (surgical birth control,
bilateral oophorectomy, hysterectomy, etc.) are regarded as having no
childbearing potential. |
Per essere idonei a partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
• Pazienti ASA III / IV, uomini o donne, di almeno 18 anni di età, che debbano sottoporsi a un intervento chirurgico elettivo della durata minima di 90 minuti in AG e che è previsto che vengano estubati immediatamente dopo l’intervento
• AG completa endovenosa con il requisito della ventilazione meccanica tramite tubo endotracheale e necessità di monitoraggio invasivo della pressione sanguigna a causa della gravità della malattia, della gravità dei disturbi concomitanti, del tipo di intervento o della decisione dell’anestesista.
• Pazienti che è prevedibile rimarranno in ospedale abbastanza a lungo per effettuare tutte le procedure di follow-up dello studio (circa 1 giorno)
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile: risultati negativi di 2
test di gravidanza, il primo test effettuato all'inizio di Screening e
il secondo test effettuato poco prima dell'inizio dell'amministrazione
della IMP, nonché il consenso all'uso di un controllo delle nascite altamente efficace
dall'ultimo ciclo mestruale prima dell'inizio dell'Imp fino al
fine delle procedure di follow-up di prova. Metodi altamente efficaci di
il controllo delle nascite include:
o Combinato (estrogeno e progestinico contenente) ormonale
contraccezione associata con l'inibizione dell'ovulazione:
Orale / intravaginale / transdermico
o Contraccezione ormonale da progestinico associata a
inibizione dell'ovulazione:
Orale / iniettabile / impiantabile
o Dispositivo intrauterino (IUD)
o Sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS)
o Occlusione tubarica bilaterale
o Partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico
partner sessuale della paziente femminile in età fertile
e che il partner vasectomizzato ha ricevuto assistenza medica
valutazione del successo chirurgico).
o Astinenza sessuale (questo metodo non è accettabile in
Svizzera). Le donne che abbiano avuto l’ultima mestruazione almeno due anni prima o che abbiano subito interventi chirurgici (controllo chirurgico delle nascite, ooforectomia, isterectomia, ecc.) sono considerate esenti dalla potenzialità di gravidanza. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
An individual who meets any of the following criteria will be excluded
from participation in this trial:
- Patients scheduled for spinal anaesthesia, epidural anaesthesia
(central neuroaxial anaesthesia) or regional anaesthesia. The placement
of a local anaesthetic drug (up to 5 mL) to verify
correct positioning to achieve post-operative analgesia and the regional
administration of local anaesthetic for post-operative analgesia after
wound closure ( after the last skin suture) is accepted.
- Patients undergoing transplant surgery, cardiac surgery, intracranial
neurosurgery, emergency surgery, or any surgical procedure with the
need for or scheduled for post-operative ventilator support
- Patients undergoing surgical procedures that require keeping the BP at
a high level, e.g. surgical procedures in beach chair position
- Patients with severe hypertension, i.e., one baseline result of systolic
BP 200 mmHg or more and / or diastolic BP of 120 mmHg or more.
Baseline is defined as the time after signature of ICF and before arrival
in the OR suite.
- Patients with total bilirubin of =3.0 mg/dL or =3 times increase in
aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase as per the
reference range, in laboratory tests which must be checked within
the 7 days prior to start of IMP, or any other laboratory results that
make the patient unsuitable for the trial.
- Patients with end-stage renal disease requiring scheduled dialysis
- Patients with known anaphylactic reactions to benzodiazepines,
propofol, opioid analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs), dextran, neuromuscular blocking agents, flumazenil,
naloxone, or other anaesthetic agents, or a medical condition such that
these agents are contraindicated (according to local label) patients with allergy/hypersensitivity to bovine lactose, dextrane or any other excipient in the remimazolam product
- Presence of acute alcoholic or illicit drug intoxication, shock or coma
state
- Known current dependency on or regular use of central nervous system depressant
drugs or alcohol
- Patients with gastroparesis or delayed gastric emptying, gastric reflux
or any other increased risk for gastric aspiration
- Patients with an anticipated (small mouth opening, impaired neck
movement, goitre, head and neck tumours or any other anatomical
reason) or known airways difficult , known difficulties in airway
maintenance or mask ventilation.
- Patients in whom NCT may not provide results due to organic defect of
the brain or forehead, or any neurologic disease interfering with the EEG
monitoring
- Patients on treatment with valproate
- Any pregnant or breast-feeding patient
- Patients who participated in any clinical trial within 30 days or 5
times the half-life of the drug under investigation in any other clinical
trial, whichever is longer, prior to the beginning of administration of
the IMP. Exception: Non-interventional trials as defined in the
European Clinical Trials Directive 2001/20/EC: A trial where the
medicinal product(s) is (are) prescribed in the usual manner in
accordance with the terms of the marketing authorisation. The
assignment of the patient to a particular therapeutic strategy is not
decided in advance by a trial protocol but falls within current
practice and the prescription of the medicine is clearly separated
from the decision to include the patient in the study. No additional
diagnostic or monitoring procedures shall be applied to the patients
and epidemiological methods should be used for the analysis of the
collected data.
- Any patient judged to lack the ability to give informed consent or
perform the trial assessments (e.g., due to dementia)
- Any patient judged by the principal investigator (PI) or subinvestigator
to be inappropriate for the trial for any other reason
- planned use of forbidden concomitant medication |
Qualunque soggetto che soddisfi qualunque dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:
- Pazienti per cui sia prevista anestesia spinale, anestesia epidurale (anestesia neuroassiale centrale) o anestesia regionale. Il posizionamento di un anestetico locale (fino a 5 ml) per verificare il corretto posizionamento per ottenere analgesia post-operatoria e la somministrazione regionale di anestetico locale par analgesia post-operatoria dopo la chiusura della ferita (dopo l'ultimo punto di sutura) è accettato.
- Pazienti sottoposti a chirurgia di trapianto, chirurgia cardiaca, neurochirurgia intracranica, chirurgia d’urgenza o qualunque intervento chirurgico con la necessità o la prevista necessità post-operatoria di supporto di ventilazione
- Pazienti sottoposti a interventi chirurgici che richiedano il mantenimento di elevati livelli di pressione sanguigna, per esempio interventi in posizione da sedia a sdraio.
- Pazienti con grave ipertensione, cioè una pressione sistolica di base pari o superiore a 200 mmHg e una pressione diastolica pari o superiore a 120 mmHg. I valori di base sono definiti come quelli dopo la firma del modulo di consenso informato (MCI) e prima dell’arrivo in sala operatoria.
- I pazienti con bilirubina totale = 3,0 mg / dl o =3 volte aumentano in aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi secondo il intervallo di riferimento, in test di laboratorio che devono essere controllati all'interno i 7 giorni precedenti l'inizio di IMP, o qualsiasi altro risultato di laboratorio rendere il paziente inadatto per il processo.
- Pazienti con disturbi renali all’ultima fase che richiedano una dialisi periodica.
- Pazienti con reazioni anafilattiche note a benzodiazepine, propofol, analgesici oppioidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), destrano, agenti bloccanti neuromuscolari, flumazenil, naloxone e altri agenti analgesici, o che si trovino in una condizione medica per cui tali agenti siano controindicati (secondo l’etichetta locale). pazienti con ellergia/ipersensibilità al latosio bovino, dextrano o qualsiasi altro eccipiente contenuto nel remimazolam
- Presenza di intossicazione acuta da alcol o droghe illecite, shock o stato di coma
- Attuale dipendenza nota o utilizzo regolare di droghe depressive del sistema nervoso centrale o alcol
- pazienti affetti da gastroparesi o svuotamento gastrico ritardato, reflusso gastrico o qualunque altro maggior rischio per aspirazione gastrica
- Pazienti con prevedibili (scarsa apertura della bocca, compromissione del movimento del collo, gozzo, tumori del capo e del collo o qualunque altro motivo anatomico) o note difficoltà alle vie aeree, note difficoltà nel mantenimento delle vie aeree o maschere di ventilazione.
- Pazienti in cui il NCT potrebbe non produrre risultati a causa di difetti organici del cervello o della fronte, o qualunque disturbo neurologico che interferisca con il monitoraggio ECG.
- Pazienti in trattamento con valproato
- Pazienti in gravidanza o che allattino al seno
- Pazienti che hanno partecipato a una sperimentazione clinica entro 30 giorni o 5
il tempo di dimezzamento del farmaco in esame in qualsiasi altra clinica
processo, a seconda di quale è più lungo, prima dell'inizio della somministrazione di
l'IMP. Eccezione: prove non interventistiche come definite nel
Direttiva europea sulle sperimentazioni cliniche 2001/20 / CE: una sperimentazione in cui il
il (i) medicinale (i) è (sono) prescritto nel modo usuale in
conformemente ai termini dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
- Eventuali pazienti giudicati mancanti della capacità di concedere il consenso informato o di effettuare le valutazioni per lo studio (per es. a causa di demenza)
- Eventuali pazienti giudicati dallo Sperimentatore principale (SP) o da un sotto-sperimentatore inadeguati per lo studio, per qualunque altra ragione
utilizzo predefinito di farmaci concomitanti proibiti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint (PEP) is the anaesthetic effect of
remimazolam and propofol assessed as percent (%) of time of
Narcotrend (NCT) Index =60 during the maintenance phase of the GA
defined as the time between the first skin incision and the completion of
the last skin suture |
| L’endpoint di efficacia primario (primary efficacy endpoint, PEP) è l’effetto anestetico di remimazolam e di propofol, valutato come la percentuale (%) di tempo per cui l’indice di narcotrend (NCT) risulta essere = 60 durante la fase di mantenimento dell’AG, definita come il tempo intercorrente fra la prima incisione della pelle e il completamento dell’ultima sutura della pelle. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the maintenance phase of the GA |
| durante la fase di mantenimento dell'AG |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoint (KSE) is haemodynamic instability defined
as critical decrease(s) in mean arterial blood pressure (MAP) between
start of IMP and 15 minutes after the first skin incision.
For this endpoint, each event from the following categories will be
counted and summed up per patient:
• Incidence of MAP dropping below 65 mmHg for at least 1 minute
duration
• Incidence of a MAP decrease of more than 20% below the calculated
(mean) baseline MAP value for at least 1 minute duration
• Incidence of a MAP decrease of more than 30% below the calculated
(mean) baseline MAP value for at least 1 minute duration
• Number of norepinephrine boluses (0.01 mg) required or, if an infusion
is used to maintain MAP equal to or above 65 mmHg, then each time
interval of 2 minutes duration of continuous norepinephrine infusion will
be counted as one event.
The baseline MAP is calculated based on all blood pressure (BP)
measurements that are taken after signing the informed consent form
(ICF) and before arrival at the operation room (OR) suite.
This endpoint is a safety endpoint.
Other secondary endpoints for efficacy comprise
• Percentage of time of NCT index (NCI) =60 and =40 during the
maintenance phase
• Percentage of time of NCI <40 during the maintenance phase
• Percentage of patients with NCI =60 and =40 during =90% of the
maintenance phase
• Percentage of patients who were administered rescue sedative
medication
• The occurrence of intra-operative awakening (explicit awareness)
• Time from start of IMP to first NCI =60
• Time from start of IMP to loss of palpebral reflex
• Time from start of IMP to loss of consciousness (LOC, i.e., modified
observer's assessment of alertness / sedation [MOAA/S] = 0)
• Time from stop of IMP to response to verbal command (MOAA/S =4)
• Time from stop of IMP to end of extubation
• Time from stop of IMP to orientation to time, place, person and
situation
• Time from stop of IMP to Modified Aldrete Score = 10
• Investigator's overall satisfaction with IMP |
L’endpoint chiave secondario (key secondary endpoint, KSE) è l’instabilità emodinamica, definita come la riduzione critica della pressione arteriosa media (PAM) fra l’inizio della somministrazione del farmaco sperimentale e 15 minuti dopo la prima incisione della pelle.
Per questo endpoint, ciascun evento delle seguenti categorie verrà conteggiato e sommato per ogni paziente:
• Incidenza della riduzione della PAM al di sotto dei 65 mmHg per la durata di almeno 1 minuto
• Incidenza della riduzione della PAM di oltre il 20% al di sotto del valore della baseline (media) calcolato per la durata di almeno 1 minuto.
• Incidenza della riduzione della PAM di oltre il 30% al di sotto del valore della baseline (media) calcolato per la durata di almeno 1 minuto.
• Numero di boli di norepinefrina (0,01 mg) richiesti o, qualora venga utilizzata un’infusione per mantenere la PAM pari o superiore ai 65 mmHg, allora ogni intervallo di tempo di 2 minuti di infusione continua di norepinefrina verrà conteggiato come un evento.
La PAM di base viene calcolata in base a tutte le misure della pressione sanguigna effettuate dopo la firma del modulo di consenso informato (MCI) e prima dell’arrivo in sala operatoria.
• Percentuale del tempo per cui l’indice NCT (NCI) è =60 e =40 durante la fase di mantenimento
• Percentuale del tempo per cui NCI < 40 durante la fase di mantenimento
• Percentuale di pazienti con NCI =60 e =40 durante e oltre il 90% della fase di mantenimento
• Percentuale di pazienti a cui sono stati somministrati farmaci sedativi di soccorso
• L’incidenza di risvegli intra-operatori (consapevolezza esplicita)
• Tempo dalla somministrazione del farmaco sperimentale al primo NCI =60
• Tempo dalla somministrazione del farmaco sperimentale alla perdita del riflesso palpebrale
• Tempo dalla somministrazione del farmaco sperimentale alla perdita di coscienza (PdC, cioè diversa valutazione dell’osservatore dello stato di allerta/sedazione [MOAA/S] = 0)
• Tempo dall’arresto della somministrazione del farmaco sperimentale alla risposta al comando verbale (MOAA/S =4)
• Tempo dall’arresto della somministrazione del farmaco sperimentale alla fine dell’estubazione
• Tempo dall’arresto della somministrazione del farmaco sperimentale all’orientamento in termini di tempo, luogo, persona e situazione
• Tempo dalla somministrazione del farmaco sperimentale al Punteggio modificato di Aldrete = 10
• Soddisfazione complessiva dello Sperimentatore del farmaco dello studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the maintenance phase of the GA |
| durante la fase di mantenimento della AG |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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