E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
XLH is a rare, genetic disorder that is serious, chronically debilitating and represents an
unmet medical need. This genetic deficiency is estimated to occur in about 1:20,000 live
births (Burnett et al. 1964), (Imel et al. 2005). XLH is the most common inherited form of
rickets and the most common inherited defect in renal tubular phosphate transport. XLH is
transmitted as an X-linked dominant disorder (Dixon et al. 1998). |
XLH est un trouble génétique rare, et grave, chronique débilitante et
représente un besoin médical non satisfait. L'incidence de cette anomalie
génétique est estimée à environ 1/20 000 naissances (Burnett et al.,
1964), (Imel et al., 2005). XLH est la forme la plus commune de
rachitisme héréditaire et le plus courant défaut héréditaire dans le
transport de phosphate tubulaire rénale. XLH est transmis comme un
trouble dominant lié à le X (Dixon et al., 1998). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inheritable form of rickets |
forme de rachitisme héréditaire |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10016206 |
E.1.2 | Term | Familial hypophosphataemic rickets |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To continue to evaluate the long-term efficacy and safety of burosumab as a treatment for adult
patients with XLH and to provide continued treatment for subjects previously enrolled in
UX023-CL303 and UX023-CL304 clinical trials. |
Continuer d'évaluer l'efficacité et l'innocuité à long terme du burosumab dans le traitement de patients adultes atteints de XLH et fournir un
traitement continu aux patients précédemment inclus dans les études cliniques UX023-CL303 et UX023-CL304 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The objectives are to assess the efficacy and safety of burosumab administered via subcutaneous (SC) injections every 4 weeks and to allow
subjects continued access to burosumab up until December 2019 or until commercially available, with no cost to the patient, in each individual country.
|
Les objectifs sont d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du burosumab
administré par des injections sous-cutanées (SC) toutes les 4 semaines
et de permettre aux patients l'accès continu au burosumab jusqu'en
décembre 2019 ou jusqu'à ce que commercialement disponible, sans
frais pour le patient, en chaque pays |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Subjects who provide written informed consent after the nature of the study has been
explained, and prior to any research-related procedures.
2) Subjects who successfully completed Study UX023-CL303 or UX023-CL304. Subjects
should have completed the study up to and including the final study visit. Subjects who were
prematurely discontinued due to adverse events, Sponsor’s decision or Investigator’s decision
will not be enrolled in this study. Subjects’ enrolment is not dependent on any response to
Primary or Secondary endpoints in studies UX023-CL303 or UX023-CL304.
3) Willing to provide access to prior medical records for the collection of historical growth,
biochemical and radiographic data, and disease history.
4) Must, in the opinion of the investigator, be willing and able to complete all aspects of the
study, adhere to the study visit schedule and comply with the assessments.
5) Females of child-bearing potential must have a negative urine pregnancy test at Screening and
be willing to have additional pregnancy tests during the study. Females considered not to be of
child-bearing potential include those who have been in menopause for at least two years prior
to Screening, or have had tubal ligation at least one year prior to Screening, or have had a total
hysterectomy or bilateral salpingo-oophorectomy. If sexually active, male and female subjects
must be willing to use one highly effective method of contraception for the duration of the
study. |
1) Les patients devront donner leur consentement éclairé écrit après explication de la nature de l'étude et avant la réalisation de toute
procédure de l'étude.
2) Les patients devront être parvenus au terme de l'étude UX023-CL303 ou UX023-CL304. Les patients devront être restés dans l’étude jusqu’à la fin, c’est-à-dire jusqu’à la visite d’étude finale. Les patients sortis prématurément de l’étude en raison d’événements indésirables ou sur décision du promoteur ou de l’investigateur ne pourront pas être inclus dans cette étude. L’inclusion ne dépendra pas de la réponse des patients aux critères d’évaluation principal ou secondaires de l’étude UX023-CL303 ou UX023-CL304.
3) Les patients devront autoriser l'accès à leur dossier médical antérieur pour le recueil de leurs données de croissance antérieures, de
données biochimiques et radiographiques, et de l'historique de leur maladie.
4) Les patients devront, de l'avis de l'investigateur, être disposés et aptes à accomplir tous les aspects de l'étude, à se conformer au
calendrier des visites d'étude et à effectuer les évaluations.
5) Les femmes en capacité de procréer devront obtenir un résultat négatif au test de grossesse urinaire pratiqué lors de la sélection et
accepter d'effectuer d'autres tests de grossesse pendant l'étude. Les femmes qui ne sont pas considérées comme étant en capacité de
procréer comprennent les femmes ménopausées depuis au moins deux ans avant la sélection, celles qui ont subi une ligature des trompes un an
au moins avant la sélection et celles qui ont subi une hystérectomie totale ou une salpingo-ovariectomie bilatérale. S'ils sont actifs sexuellement, les patients (hommes et femmes) devront accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la durée de l'étude.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Hypocalcemia or hypercalcemia, defined as serum calcium levels outside the age-adjusted
normal limits and deemed as clinically significant in the opinion of the investigator.
2) Presence of a concurrent disease or condition that would interfere with study participation
or affect safety in the opinion of the investigator or Sponsor.
3) Use of any investigational product other than burosumab or investigational medical device
within 30 days prior to Screening, or requirement for any investigational agent prior to
completion of all scheduled study assessments.
4) Subjects with major protocol deviations in Study UX023-CL303 or UX023-CL304 which
in the view of the investigator places the subject at high risk of poor treatment compliance or
of not completing the study. |
1) Hypocalcémie ou hypercalcémie, définies comme un taux sérique de calcium en dehors des limites de la normale ajustées selon l'âge et
considéré cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur.
2) Présence d'une maladie ou affection concomitante qui perturberait la participation à l'étude ou compromettrait la sécurité du patient de l'avis
de l'investigateur ou du promoteur.
3) Utilisation d'un produit expérimental autre que le burosumab ou d'un dispositif médical expérimental au cours des 30 jours précédant la
sélection, ou nécessité d'utiliser un agent expérimental avant l'achèvement de toutes les évaluations prévues de l'étude.
4) Patients ayant présenté des déviations majeures au protocole lors de l'étude UX023-CL303 ou UX023-CL304 qui, de l'avis de l'investigateur,
indiquent une forte probabilité de non-observance du traitement ou de non-achèvement de l'étude par le patient |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy objective: Establish the effect of burosumab treatment on maintaining serum
phosphorous levels to within normal range in adults with XLH. |
Objectif d'efficacité principal : déterminer l'effet du traitement par burosumab sur le maintien du taux sérique de phosphore à des valeurs
normales chez des adultes atteints de XLH. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Until December 2019 or reimbursed commercially available product is supplied |
jusqu'à décembre 2019 ou jusqu'à ce qu'il soit commercialisé et remboursé. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary objectives: Evaluate the effect of burosumab treatment in adults with XLH on:
o Pre-existing (identified during UX023-CL303 or UX023-CL304) pseudofracture
healing and enthesopathy
o Patient impression of their improvement (compared to baseline in this study and
previous UGX023 study)
o Walking ability as measured by Six Minute Walk Test (6MWT)
o Mobility as measured by Timed Up and Go (TUG) test completion time
o Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Brief
Pain Inventory (BPI) and Brief Fatigue Inventory (BFI)
o Pharmacodynamic:
Serum phosphorus
Serum 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH) 2 D)
Urinary phosphorus
Phosphate reabsorption: ratio of renal tubular maximum reabsorption rate of
phosphate to glomerular filtration rate (TmP/GFR).
Carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen (CTx), procollagen
type 1 N-propeptide (P1NP), bone alkaline phosphatase and alkaline phosphatase
Safety Objectives:
Establish the long-term safety and tolerability profile of burosumab in the treatment of
adults with XLH including adverse events (AEs), ectopic mineralization risk,
cardiovascular effects and immunogenicity profile.
Assess impact of burosumab on pre- and post-prandial serum concentrations of
phosphorus and calcium in a subset of study subjects. |
Principaux objectifs secondaires : évaluer l'effet du traitement par burosumab sur les aspects suivants chez des adultes atteints de XLH :
o Consolidation de pseudo-fractures et enthésopathie préexistantes (identifiées lors de l'étude UX023-CL303 ou UX023-CL304)
o Impression d'amélioration du patient (par rapport à l'inclusion dans cette étude et à l'étude UGX023 antérieure)
o Capacité de marche mesurée par le test de marche de 6 minutes (ou 6MWT pour 6 Minutes Walk Test)
o Mobilité mesurée par le test lever-marcher chronométré (ou TUG pour Timed Up and Go)
o Indice d'évaluation de l'arthrose des universités Western Ontario et McMaster (WOMAC), questionnaire d'évaluation de la douleur (ou BPI
pour Brief Pain Inventory) et questionnaire d'évaluation de la fatigue (ou BFI pour Brief Fatigue Inventory)
o Pharmacodynamie :
• Taux sérique de phosphore
• Taux sérique de 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D)
• Taux urinaire de phosphore
• Réabsorption du phosphate : taux maximal de réabsorption tubulaire rénale du phosphate en fonction du débit de filtration glomérulaire
(TmP/DFG)
• Télopeptide carboxy-terminal réticulé du collagène de type 1 (CTx), propeptide N-terminal du procollagène de type 1 (P1NP), phosphatase
alcaline osseuse et phosphatase alcaline.
Objectifs concernant l'innocuité :
• Évaluer le profil d'innocuité et de tolérance à long terme du burosumab dans le traitement d'adultes atteints de XLH, notamment les
événements indésirables (EI), le risque de minéralisation ectopique, les effets cardiovasculaires et le profil d'immunogénicité.
• Évaluer l'impact du burosumab sur les taux sériques préprandiaux et postprandiaux de phosphore et de calcium dans un sous-ensemble de
patients de l'étude.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
not applicable |
Non applicable |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |