| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2 Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma |
| Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado con HER2 positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the stomach and lower esophagous |
| Cáncer de estómago y esófago inferior. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071114 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare PFS between treatment groups
To compare overall survival (OS) between treatment groups. |
Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) entre los grupos de tratamiento.
Comparar la supervivencia global (SG) entre los grupos de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare Objective Response Rate (ORR) between treatment groups.
To estimate Duration of Response (DOR), per RECIST 1.1 as assessed by BICR for each treatment group.
To assess the safety and tolerability of pembrolizumab in combination with trastuzumab plus chemotherapy by proportion of adverse events (AEs) |
Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) entre los grupos de tratamiento.
Calcular la duración de la respuesta (DR), conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE en cada grupo de tratamiento.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con trastuzumab más quimioterapia mediante la proporción de acontecimientos adversos (AA). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Future Biomedical Research |
| Investigaciones Biomédicas Futuras |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants who are at least 18 years of age on the day of signing the informed consent with histologically or cytologically confirmed diagnosis of previously untreated, locally advanced unresectable or metastatic HER2 positive
gastric or GEJ adenocarcinoma.
2. Be HER2-positive defined as either IHC 3+ or IHC 2+ in combination with ISH+ (or FISH), as assessed by central review on primary or metastatic tumor. ISH positivity is defined as a ratio of ≥ 2.0 for the number of HER2 gene copies to the number of
signals for CEP17.
3. Have measurable disease as defined by RECIST 1.1 as determined by the site investigator. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
Note: The exact same image acquisition and processing parameters should be used throughout the study.
4. A male participant must agree to use an adequate method of contraception as outlined in Appendix 3 of the Protocol, for the course of the study through 180 days after the last dose of all study treatments.
5. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3 of the Protocol), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 3
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 180 days after the last dose of study treatment.
6. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial. The participant may also provide consent for Future Biomedical Research. However the participant may participate in the main study without participating in Future Biomedical Research.
7. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale within 3 days prior to the first dose of trial treatment.
8. Have a life expectancy of greater than 6 months.
9. Participants must have a 12-lead electrocardiogram (ECG) and echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan performed by the investigator or other qualified person to evaluate cardiac function prior to enrollment in the study.
Adequate cardiac function will be assessed by:
a) Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 55% as determined by MUGA scan or ECHO; and
b) QT interval calculated according to the Fridericia method (QTcF) value ≤480 msec (mean of 3 measurements corrected for heart rate using Fridericia’s formula).
10. Have provided tumor tissue sample deemed adequate for PD-L1 biomarker analysis. The PD-L1 result must be determined as positive or negative.
11. Have adequate organ function as defined in the Table 2 in the Protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment. |
1. Participantes de ambos sexos, con una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado, con diagnóstico confirmado mediante histología o citología de adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico con HER2 positivo no tratado previamente.
2. Presencia de HER2 positivo, definido como IHQ 3+ o IHQ 2+ en combinación con positividad de ISH (o FISH), según una evaluación centralizada del tumor primario o metastásico. La positividad de ISH se define como un cociente ≥ 2,0 entre el número de copias del gen de HER2 y el número de señales correspondientes a CEP17.
3. Presencia de enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según lo determinado por el investigador del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
Nota: Durante todo el estudio deberán utilizarse exactamente los mismos parámetros de adquisición y procesamiento de imágenes.
4. Los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado, según se describe en el apéndice 3, durante todo el estudio y hasta 180 días después de la última dosis de todos los tratamientos del estudio.
5. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 3), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el apéndice 3.
O BIEN
b) Es una mujer en edad fértil que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 3 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
7. Estado funcional de 0 o 1 según la escala del ECOG en los tres días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
8. Esperanza de vida mayor de seis meses.
9. El investigador u otra persona cualificada realizará un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y un ecocardiograma o una ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) para evaluar la función cardíaca antes de la inclusión en el estudio. Una función cardíaca adecuada se determinará como:
a) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 55 % mediante MUGA o ecocardiograma y
b) Intervalo QT calculado según el método de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms (media de 3 determinaciones corregidas por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia).
10. Donación de una muestra de tejido tumoral que se considere suficiente para el análisis del biomarcador PD-L1. La determinación del resultado de PD-L1 será positiva o negativa.
11. Presencia de una función orgánica adecuada, tal como se define en la tabla siguiente (Tabla 2). Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has had previous therapy for locally advanced unresectable or metastatic gastric/GEJ cancer. Participants may have received prior neoadjuvant or adjuvant therapy as long as it was completed at least 6 months prior to randomization without progression.
2. Has had major surgery, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or anticipation of the need for major surgery during the course of study treatment.
3. Has had radiotherapy within 14 days of randomization. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
4. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 5 years. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer.
5. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, ie, without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
6. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
7. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of trial drug.
8. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
9. Has a known history of active tuberculosis (TB; Mycobacterium tuberculosis).
11. Has poorly controlled diarrhea (eg, watery stool, uncontrollable bowel movement with drugs, Grade ≥ 2 and number of defecations, ≥ 5/day).
12. Accumulation of pleural, ascitic, or pericardial fluid requiring drainage within 2 weeks prior to enrollment.
13. Has a history or current evidence of any condition (eg, known deficiency of the enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase, hearing impairment, etc.), therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the participant’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
14. Has peripheral neuropathy > Grade 1.
15. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
16. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization or treatment allocation (see Appendix 3). If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
17. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of trial treatment.
Read in the protocol |
1. Recepción de tratamiento previo para el cáncer gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico. Los participantes podrán haber recibido tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo siempre que haya finalizado al menos seis meses antes de la aleatorización sin progresión.
2. Práctica de una intervención de cirugía mayor o biopsia abierta o traumatismo importante en los 28 días previos a la aleatorización o previsión de la necesidad de una intervención de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
Nota: Si el participante se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento del estudio.
3. Recepción de quimioterapia en los 14 días previos a la aleatorización. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
4. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años. Son excepciones el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel que ha recibido un tratamiento potencialmente curativo y el cáncer in situ de cuello uterino.
5. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
9. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB; Mycobacterium tuberculosis).
10. Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11. Presencia de diarrea mal controlada (p. ej., deposiciones acuosas, deposiciones incontrolables con fármacos, grado ≥ 2 y número de defecaciones, ≥ 5/día).
12. Acumulación de líquido pleural, ascítico o pericárdico con necesidad de drenaje en las dos semanas previas a la inclusión.
13. Antecedentes o indicios presentes de cualquier enfermedad o situación (p. ej., carencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, hipoacusia, etc.), tratamiento o anomalía analítica que pueda confundir los resultados del ensayo, dificultar la participación del sujeto durante todo el estudio o motivar que la participación en el ensayo no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador responsable del tratamiento.
14. Presencia de neuropatía periférica de grado > 1.
15. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
16. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización o asignación del tratamiento (véase el apéndice 3). Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
Nota: En caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de selección y la primera dosis del tratamiento del estudio, deberá hacerse otra prueba de embarazo (en orina o suero) y ser negativa para que la participante empiece a recibir el tratamiento del estudio.
17. Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
Leer en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
(FPS) The time from randomization to the first documented disease
progression or death due to any cause, whichever occurs first
(OS) The time from randomization to death due to any cause |
| Supervivencia sin progresión: definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad , o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary end points are Progression-free Survival (PFS) and Overall survival (OS).
-IA2:
Timing: to be performed after ~ 542 PFS events have occurred AND ~ 9 months after last participant randomized.
Primary purpose: efficacy analysis for PFS and OS.
-IA3:
Timing: to be performed when at least 18 months after the last participant has been randomized AND at least 606 PFS events have been observed. This is the final PFS analysis.
Primary purpose: efficacy analysis for PFS and OS.
Read in the protocol |
Variable principal: Progresión sin supervivencia y supevivencia global.
-IA2:
Se realizará después de que haya ocurrido ~ 542 eventos de progresión sin supervivencia y ~ 9 meses después de que el último participante haya sido asignado al azar. Propósito principal: análisis de eficacia para la progresión sin supervivencia y supervivencia global.
-IA3:
Momento: se realizará al menos 18 meses después de que el último participante haya sido asignado al azar y se hayan observado al menos 606 eventos de progresión sin supervivencia. Este es el análisis final de progresión sin supervivencia.
Propósito principal: análisis de eficacia para la progresión sin supervivencia y supervivencia global.
Read in the protocol |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective Response: Complete response (CR) or partial response (PR)
DOR: For participants who demonstrate CR or PR, DOR is defined as the time
from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death
due to any cause, whichever occurs first.
- Adverse events
- Discontinuation of study treatment due to AEs |
Respuesta objetiva: Respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). Duración de Respuesta: Para los participantes que demuestran Respuesta completa, respuesta parcial o duración de respuesta, se define como el tiempo desde la primera evidencia documentada de respuesta completa o respuesta parcial hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- Eventos adversos
- Suspensión del tratamiento del estudio debido a experiencias adversas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary efficacy Objective Response.
- IA1:
Timing: to be performed when ~ 260 participants have been followed up for ~ 8.5 months.
Primary purpose: efficacy and futility analysis for ORR |
Eficacia secundaria Respuesta objetiva.
- IA1:
Momento: se realizará cuando se haya seguido a~ 260 participantes durante ~ 8,5 meses.
Propósito primario: análisis de eficacia e unitilidad para la tasa de respuesta objetiva |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| China |
| France |
| Germany |
| Guatemala |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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