| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| platinum-resistant ovarian carcinoma or Fallopian tubes or primary of peritoneum |
| Carcinoma Ovarico, delle tube di Falloppio e dei primitivi del peritoneo platino-resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ovarian cancer, fallopian tubes cancer or primary of peritoneum no longer sensitive to standard platinum drugs |
| tumore delle ovaie, delle tube e dei primtivi del peritoneo non più trattabile con i trattamenti standard a base di platino |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033131 |
| E.1.2 | Term | Ovarian carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary (cohort A)
Primary objective of the study will be to assess the antitumor activity of Trabectedin + Olaparib combination as second- or third-line treatment of relapsed and high-grade serous or endometrioid ovarian cancer evaluated by means of progression-free survival rate at 4 months and/or objective response rate according to RECIST1.1.
Primary (cohort B)
Primary objective of the study will be to assess the antitumor activity of Trabectedin and olaparib combination as second- or third-line treatment of relapsed and high grade serous or endometrioid ovarian cancer evaluated by means of progression-free survival rate at 4 months (according to RECIST1.1). |
| L’obiettivo primario dello studio sarà valutare l’attività antitumorale della combinazione Trabectedina + Olaparib come seconda o terza linea di trattamento per carcinomi dell’ovaio sierosi o endometrioidi recidivati di alto grado, analizzata mediante la percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi e/o il tasso di risposte obiettive secondo i criteri RECIST 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary (cohort A)
Secondary objectives of the study will be to explore the activity of Trabectedin + Olaparib in this unfavorable subset of serous or endometriod OC. This will be accomplished by both recording overall survival, progression-free survival, duration of response, RECIST response rate (dimensional reduction), clinical benefit rate (defining as a success any patient non-progressing at three-months), CA-125 response rate, assessments of Quality of Life (QoL), and safety. Finally, a specific effort will be conducted to study details of the biology of tumors showing benefit from the combination.
Secondary (cohort B)
Secondary objectives of the study will be to explore the activity of T+O in this unfavorable subset of serous or endometrioid OC. This will be accomplished by both recording overall survival, progression-free survival, duration of response, RECIST 1.1 response rate (dimensional reduction), clinical benefit (defining as a success any patient non-progressing at t |
| L’obiettivo secondario dello studio sarà esplorare l’attività di Trabectedina + Olaparib in questo sottogruppo di pazienti affette da carcinoma ovarico sieroso o endometrioide a prognosi sfavorevole. Questo obiettivo sarà perseguito tramite l’analisi della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione, della durata della risposta, del tasso di risposta secondo i criteri RECIST (riduzione dimensionale), del tasso di beneficio clinico (definito come evento qualsiasi paziente non in progressione a tre mesi ), tasso di risposta del CA 125, la valutazione della Qualità di vita (QoL), e il profilo di sicurezza. In ultimo uno specifico sforzo sarà dedicato a studiare nel dettaglio le caratteristiche biologiche dei tumori che hanno ottenuto un beneficio dalla combinazione. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age =18 years.
2. Provision of written informed consent prior to any study specific procedures.
3. Patients willing and able to comply with the protocol for the duration of the study, including undergoing treatment and scheduled visits and examinations.
4. Patients with histologically proven high-grade serous or endometrioid ovarian/fallopian tube/primary peritoneal cancer
5. Patients who have received at least one platinum based regimen and relapsing after a maximum of two previous lines of chemotherapy. Any immunotherapy administered will not be considered as a prior line of therapy. Use of biological agents, such as bevacizumab, in combination with previous lines of chemotherapy will be allowed.
6. Formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) tumour sample from the primary cancer must be available for histological revision in one of the participating centers prior to enrolment. After enrolment, FFPE must be shipped to Coordinating Center for ancillary studies, under subscription of the specific biomarker ICF.
7. One or two previous lines of chemotherapy (to be eligible patient should have received at least one line of platinum-based chemotherapy)
8. Measurable disease according to RECIST v1.1. Baseline evaluations must be completed within 28 days prior to enrollment with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI).
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0/1.
10. Estimated life expectancy = 16 weeks.
11. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1
Postmenopausal is defined as:
- Amenorrheic for 1 year or more following cessation of exogenous hormonal treatments or chemotherapy;
- LH and FSH levels in the post menopausal range for women under 55;
- Amenorrheic for 1 year for women = 55;
- Radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago;
- Surgical sterilisation (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
12. Left Ventricular Ejection Fraction = 50% and/or above lower institutional limit of normality
13. Adequate bone marrow, liver and renal function as assessed by the following laboratory requirements to be conducted within 7 days prior to start of treatment:
• Hemoglobin > 10.0 g/dl with no blood transfusion in the past 28 days
• Absolute neutrophil count (ANC) >1,500/mm3
• Platelet count ¿ 150,000/µl
• Total bilirubin < upper limit of normal (ULN)
• Alanine aminotransferase (ALT) and Aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 x ULN
• Alkaline phosphatase < 2.5 x ULN (in case alkaline phosphatase >2.5 x ULN, consider hepatic isoenzymes 5-nucleotidase or gamma glutamyl transpeptidase (GGT) to rule out bone origin).
• PT-INR/PTT < 1.5 x ULN (Patients who are being therapeutically anticoagulated with an agent such as warfarin, direct oral anticoagulation agents (DOACs) or heparin will be allowed to participate provided that no prior evidence of underlying abnormality in these parameters exists. Patients treated with warfarin or DOACs must be shifted to low molecular weight heparin/fondaparinux)
• Serum creatinine < 1.5 x ULN or creatinine clearance = 60 ml/min
• Albumin = 25 g/l
• Creatine phosphokinase (CPK) = 2.5 x ULN |
1. Età =18 anni.
2. Consenso informato firmato ottenuto prima dell’inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio (eccetto la valutazione radiologica di malattia, se effettuata entro 28 giorni dall’inizio del trattamento).3. Pazienti desiderose ed in grado di seguire le procedure previste per tutta la durata del protocollo, compresi il trattamento, le visite di protocollo e gli esami.
4. Pazienti con diagnosi confermata istologicamente di carcinoma dell’ovaio, delle tube di Falloppio o primitivo del peritoneo sierosoo endometriode di alto grado
5.- Pazienti che abbiano ricevuto almeno una linea a base di platino e che siano ricadute dopo un massimo di due linee di chemioterapia. L’immunoterapia non è considerata come una linea precedente di terapia. L’utilizzo di agenti biologici, come il bevacizumab, in associazione alle precedenti linee di chemioterapia, è permesso.
6. Deve essere disponibile un campione di tessuto del tumore primitivo fissato in formalina ed incluso in paraffina, prima dell’arruolamento, per la revisione istologica in uno dei centri partecipanti. Dopo l’arruolamento il campione di tessuto deve essere spedito al Centro Coordinatore per gli studi ancillari descritti precedentemente, previa firma dello specifico Consenso Informato per biomarcatori.
7. Una o due precedenti linee di chemioterapia (per essere eleggibile il paziente deve aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia a base di platino.
8.Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 Le valutazioni basali dovranno essere eseguite entro i 28 giorni antecedenti all’arruolamento tramite TC o RM. 9. Un performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
10. Aspettativa di vita =16 settimane.
11. Stato post-menopausale o evidenza di impossibilità a procreare per le donne in età fertile: necessità di un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero nei 28 giorni precedenti l’avvio del trattamento nello studio e conferma di test negativo prima dell’avvio del trattamento nel giorno 1.
Lo stato post-menopausale è definito come:
-amenorrea per almeno un anno dopo l’interruzione di una terapia ormonale o di una chemioterapia;
- LH e FSH nei livelli definiti come post-menopausa per le donne con età inferiore ai 55 anni;
- amenorrea per 1 anno per le donne = 55 anni;
-ovariectomia radio indotta con ultima mestruazione avvenuta >1 anno prima;
-sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).
12.Left VentricularEjectionFraction (LVEF) = 50 % e/o superiore al valore limite inferiore di normalità istituzionale.
13.Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti parametri di laboratorio da eseguire nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento:
• Emoglobina>10.0 g/dl senza l’esecuzione di una trasfusione di emazie nei 28 giorni precedenti.
• Neutrofili in valore assoluto = 1,500/mm3
• Piastrine 150,000/µl
• Bilirubina totale =limiti superiori di norma (ULN)
• Alanina amino transferasi (ALT) e aspartatoaminotrasferasi (AST) = 2.5 xULN
• Fosfatasi alcalina = 2.5 x ULN ( in caso di fosfatasi alcalina >2.5 x ULN, considerare isoenzima epatico della 5-nucleotidasi o la gamma glutamiltranspeptidasi (GGT) per escludere l’origine ossea)
• PT-INR/PTT < 1.5 x ULN (le paziente in terapia con anticoagulanti come warfarin, agenti anticoagulanti diretti orali o eparina potranno partecipare dimostrando che non vi erano anomalie in questi parametri antecedenti alle suddette terapie. Le pazienti in trattamento con warfarin o agenti anticoagulanti diretti orali dovranno avviare trattamento con eparine a basso peso molecolare/fondaparinux)
• Creatinina sierica = 1.5 x ULN o clearance della creatinina = 60 ml/min
• Albumina = 25 g/l
• Creatinfosfochinasi (CPK) = 2.5 x ULN. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
2. Previous enrolment in the present study.
3. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 4 weeks.
4. More than two previous lines of chemotherapy (NOTE: Any immunotherapy administered will not be considered as a prior line of therapy). Use of biological agents, such as bevacizumab, in combination with previous lines of chemotherapy will be allowed.
6. Dementia or significantly altered mental status that would prevent the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of this protocol.
7. Patients with any severe and/or uncontrolled medical conditions such as unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction = 6 months, serious uncontrolled cardiac arrhythmia, uncontrolled hyperlipidemia, cirrhosis, chronic or persistent active hepatitis or severely impaired lung function. In particular for history of cardiac disease: congestive heart failure >NYHA class 2; active CAD (MI more than 6 months prior to study entry is allowed); cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta blockers or digoxin are permitted) or uncontrolled hypertension, unstable spinal cord compression (untreated and unstable for at least 28 days prior to study entry), superior vena cava syndrome, extensive bilateral lung disease on HRCT scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
8. Immunocompromised patients,
9. Active clinically serious infections (> grade 2 NCI-CTC version 4.03).
10. Active viral hepatitis (HBV or HCV infection)
11. Symptomatic metastatic brain or meningeal tumors (unless the patient is > 6 months from definitive therapy, does not require corticosteroid treatment, has a negative imaging study within 4 weeks of study entry and is clinically stable with respect to the tumor at the time of study entry). A scan to confirm the absence of brain metastases is not required.
12. Patients with seizure disorders requiring medication (such as steroids or anti-epileptics).
13. Pregnant or breast-feeding patients. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test performed during the screening phase and on day 1 of the first cycle before the start of treatment. Women enrolled in this trial must use adequate barrier birth control measures during the course of the trial and 5 months after last dose of study drug.
14. Patients with evidence or history of bleeding diathesis.
15. Patients unable to swallow orally administered medication
16. Uncontrolled diabetes (fasting glucose > 2 x ULN).
17. Patients receiving chronic, systemic treatment with corticosteroids or another immunosuppressive agent
19. Anticancer chemotherapy or immunotherapy during the study or within 4 weeks of study entry.
20. Radiotherapy during study or within 3 weeks of start of study drug. (Palliative radiotherapy will be allowed).
21. Major surgery within 4 weeks of start of study and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
22. Investigational drug therapy outside of this trial during or within 4 weeks of study entry.
23. Prior exposure to the study drugs or their analogues.
24. Patients with known hypersensitivity to trabectedin, olaparib or to their excipients.
25. Patients can receive a stable dose of bisphosphonates for bone metastases before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment with the study drugs.
26. Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results.
27. A history of noncompliance to medical regimens or inability or unwillingness to return for scheduled visits.
28. Corrected QT interval on the 12-lead resting ECG (QTc) >470 msec calculated using Bazett Formula: QTc = QT/vRR, on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome. |
2. Precedente arruolamento in questo studio.
3. Partecipazione ad un altro studio clinico con una terapia sperimentale nelle ultime 4 settimane.
4. Più di due precedenti linee di chemioterapia (Qualsiasi tipo di immunoterapia somministrata in precedenza non sarà considerata come una linea di trattamento). E’ consentito l’utilizzo di agenti biologici, come il bevacizumab, in combinazione con le precedenti linee di chemioterapia.
6. Demenza o significative alterazioni dello stato mentale che possano compromettere le capacità di comprensione, la possibilità di firmare un consenso informato e la compliance alle procedure richieste dal protocollo.
7. Le pazienti con qualsiasi comorbidità severa/ non controllata come angina pectoris instabile, scompenso cardiaco congestizio sintomatico, infarto del miocardio = 6 mesi, aritmia cardiaca severa e non controllata, iperlipemia non controllata, cirrosi, epatite attiva cronica o persistente o severa insufficienza respiratoria. In particolare per quanto riguarda la storia di malattie cardiologiche: scompenso cardiaco congestizio >NYHA classe 2; sindrome coronarica acuta (IMA precedente ai sei mesi prima dell’ingresso nello studio risulta eleggibile); aritmie cardiache che richiedano una terapia farmacologica (beta-bloccanti o digossina sono permessi) o ipertensione non controllata, compressione del midollo spinale instabile (non trattata ed instabile nei 28 giorni antecedenti all’ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, , malattia estesa ai polmoni bilaterali alla TC a strato sottile del torace o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca l’ottenimento del consenso informato.
8. Pazienti immunocompromesse,
9. Infezione severa clinicamente attiva (>grado 2 secondo NCI-CTC versione 4.03).
10. Epatite virale attiva (infezione da HBV o HCV).
11. Metastasi cerebrali sintomatiche o coinvolgimento meningeo
12. Pazienti con crisi epilettiche che richiedono un trattamento medico (come l’uso di steroidi o di anti-epilettici).
13. Pazienti incinte o in corso di allattamento.
14. Pazienti con una storia di diatesi emorragica.
15. Pazienti incapaci di deglutire il farmaco somministrato oralmente
16. Diabete non controllato (glicemia a digiuno >2 x ULN).
17.Pazienti che ricevono cronicamente una terapia sistemica con corticosteroidi o altro agente immunosoppressivo
19. Chemioterapia antitumorale o immunoterapia durante lo studio o nelle 4 settimane precedenti
20.Radioterapia durante lo studio o nelle tre settimane precedenti l’avvio del trattamento in protocollo. (E’ concessa la chemioterapia ad intento palliativo).
21.Interventi di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti all’inizio dello studio; devono essere risolte tutte le problematiche relative all’intervento di chirurgia maggiore.
22.Esposizione alla terapia prevista dal protocollo al di fuori dello studio clinico o nelle 4 settimane precedenti all’ingresso nello studio.
23.Precedente trattamento con i farmaci in studio o con loro analoghi.
24.Pazienti con ipersensibilità nota alla trabectedina, all’olaparib o ai loro eccipienti.
25.Le pazienti possono ricevere una dose fissa di bifosfonati per le metastasi ossee prima e durante il trattamento in protocollo a patto che tale terapia sia stata iniziata almeno 4 settimane prima dell’avvio del trattamento con i farmaci in studio.
26.Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possano interferire con la partecipazione delle pazienti nel protocollo o con la valutazione dei risultati dello studio.
27. Storia di mancata compliance alle terapie mediche, incapacità o riluttanza a tornare in ospedale per le visite previste dal protocollo.
28.Intervallo QT corretto (cQT) sull’ECG a 12 derivazioni >470 ms calcolato utilizzando la formula di Bazett: QTc=QT/vRR, su due o più tracciati eseguiti nell’arco delle 24 ore oppure una storia familiare di sindrome del QT lungo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival rate at 4 months (PFS) |
| percentuale di pazienti liberi da progressione a 4 mesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4 montsh from first dose |
| 4 mesi dalla prima somministrazione di farmaci |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS).; overal survival |
| sopravvivenza libera da malattia; sopravvivenza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at disease progressione; at patient death |
| alla progressione; al decesso |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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