| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Sepsis, defined by the presence of infection and host inflammation, is a lethal clinical syndrome. In severe disease, the coagulation system becomes diffusely activated, with consumption of multiple clotting factors resulting in Disseminated Intravascular Coagulation (DIC). |
| La sepsis, definida por la presencia de infección e inflamación del huésped, es un síndrome clínico letal. En la enfermedad grave, el sistema de coagulación se activa de forma difusa, con el consumo de múltiples factores de coagulación que resultan en coagulación intravascular diseminada (CID). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sepsis has been defined as infection complicated by a systemic inflammatory response syndrome.Coagulopathy is associated with increased mortality in sepsis |
| La sepsis se ha definido como una infección complicada por un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La coagulopatía se asocia con una mayor mortalidad en la sepsis. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053840 |
| E.1.2 | Term | Bacterial sepsis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009802 |
| E.1.2 | Term | Coagulopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•To evaluate whether ART-123, when administered to subjects with bacterial infection complicated by at least one organ dysfunction (cardiac or respiratory)and coagulopathy, can reduce mortality.
•To evaluate the safety of ART-123 in this population. |
• Evaluar si ART-123, administrado a pacientes con infección bacteriana
complicada con al menos una disfunción orgánica (cardiaca o respiratoria) y
coagulopatía, puede reducir la mortalidad.
• Evaluar la seguridad de ART-123 en esta población. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Assessment of the efficacy of ART-123 in resolution of organ dysfunction(ventilator, dialysis, shock) in this population.
•Assessment of anti-drug antibody development in subjects with coagulopathy due to bacterial infection treated with ART-123. |
• Evaluación de la eficacia de ART-123 para resolver la disfunción orgánica
(respirador, diálisis, choque) en esta población.
• Evaluación del desarrollo de anticuerpos contra el fármaco en pacientes con
coagulopatía debido a una infección bacteriana tratada con ART-123. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Subjects must be receiving treatment in an ICU or in an acute care setting (e.g.,Emergency Room, Recovery Room).
2.Subjects with either compelling evidence of infection OR clinical syndromes highly likely to be bacterial in origin, as follows:
a.Compelling objective evidence of bacterial infection and a known site of infection. Objective evidence would be met with a grossly purulent site of infection, Gram stain evidence, culture, rapid immunoassay or genomic based rapid diagnostic assays confirming a bacterial pathogen from normally sterile fluids (blood, urine, cerebrospinal fluid (CSF), peritoneal fluid, etc.), having either:
•White Blood Cell (WBC) count greater > 12,000/mm3 or <4,000/mm3 or > 10% bands within 36 hours of randomization
OR
•Temperature <36°C or fever >38°C
b.Clinical syndromes highly likely to be bacterial in origin but not compelling
•White Blood Cell (WBC) count greater > 12,000/mm3 or <4,000/mm3 or > 10% bands within 36 hours of randomization
AND
•Temperature <36°C or fever >38°C
3.Current treatment with intravenous antibiotics for the acute bacterial infection(i.e. not prophylactic antibiotics)
4.Subjects with sepsis associated organ dysfunction defined by at least one ofthe following:
a.Cardiovascular Dysfunction defined as requiring both adequate fluid resuscitation and vasopressors* to maintain Mean Arterial Pressure(MAP) greater than or equal to (≥) 65 mmHg (implies fluidresuscitation alone does not raise MAP to ≥ 65 mmHg), with onset time being the time vasopressors are initiated (end of surgery if initiated in surgery), with adequate fluid resuscitation defined as:
•Intravenous administration of at least 20 mL/kg crystalloid or 10 mL/kg colloid infusion within 6 hours.
OR
•Central Venous Pressure (CVP) of greater than (>) 8 mmHg or Pulmonary Artery Wedge Pressure (PAWP) of greater than ( >) 12 mmHg.
*If dopamine is the only vasopressor used, the infusion ratemust be greater than (>) 5 μg/kg/min (i.e., must be prescribedto support cardio-pulmonary perfusion). If vasopressin is used,it must be given in conjunction with another vasopressor.
b.Respiratory Dysfunction defined as the acute need for mechanical ventilation and PaO2/FiO2 ratio of <250 (or < 200 when lung is the site of infection), with onset time being time of intubation prior to the first qualifying PaO2:FiO2 (if intubated for surgery and unable to extubate the qualifying time is the end of surgery), with mechanical ventilation defined as any type of ventilation administered via anendotracheal or nasotracheal tube.
5.Subjects with coagulopathy characterized by an INR >1.40 without other known etiology (e.g., anticoagulant therapy, chronic liver disease), and having an onset at the time of the first local laboratory blood draw yielding a qualifying result (point of care device INR results must be confirmed by local laboratory).
6.Subjects with coagulopathy characterized by platelet count that meets any of the below criteria, and having an onset at the time of the first blood draw yielding a qualifying result.
a.≥ 20,000/mm3 and < 30,000/mm3 that upon retesting after platelet transfusion is > 30,000/mm3 (qualifying at the time of the first blood draw yielding a result ≥ 20,000/mm3 and ≤ 30,000/mm3).
b.> 30,000/mm3 to < 150,000/mm3
c.> 30% decrease in platelet count within 24 hours
7.First and last qualifying criteria of sepsis associated organ dysfunction, platelet count, and INR (results from local or transferring hospital) occurring in ≤ 24hours |
1. Los pacientes tienen que estar recibiendo tratamiento en una UCI o en un entorno de cuidados intensivos (p. ej., sala de urgencias, sala de reanimación).
2. Pacientes con las siguientes pruebas convincentes de una infección O de síndromes clínicos cuyo origen es muy probable que sea bacteriano, según se indica a continuación:
a. Pruebas objetivas convincentes de infección bacteriana y un lugar conocido de la infección. Las pruebas objetivas deben presentar un lugar de infección muy purulento, tinción de Gram demostrada,
cultivo, inmunoanálisis rápido o genómica basada en pruebas diagnósticas rápidas que confirmen la presencia de un patógeno
bacteriano en líquidos normalmente estériles (sangre, orina, líquido cefalorraquídeo (LCR), líquido peritoneal, etc.), que presenten:
• recuento de glóbulos blancos (LEU) superior a > 12 000/mm3 o < 4000/mm3 o > 10 % de bandas en las 36 horas posteriores a la aleatorización
O
• temperatura < 36ºC o fiebre > 38ºC
b. Síndromes clínicos cuyo origen es muy probable que sea bacteriano
pero no convincente
• recuento de glóbulos blancos (LEU) superior a > 12 000/mm3 o < 4000/mm3 o > 10 % de bandas en las 36 horas posteriores
a la aleatorización
Y
• temperatura < 36ºC o fiebre > 38ºC
3. Tratamiento actual con antibióticos por vía intravenosa para la infección bacteriana aguda (es decir, no antibióticos preventivos)
4. Pacientes con disfunción orgánica asociada a sepsis definida al menos por buno de los siguientes:
a. Disfunción cardiovascular, definida como necesidad tanto de una reposición de líquidos adecuada como de vasopresores* para
mantener una presión arterial media (PAM) superior o igual a (>) 65 mmHg (implica que solo la reposición de líquidos no eleva la
PAM a ≥ 65 mmHg), siendo la hora de inicio el momento en que comienza la administración de vasopresores (final de la cirugía si se
inician en esta), con reposición de líquidos adecuada definida como:
• administración intravenosa de al menos 20 ml/kg de cristaloides o 10 ml/kg de infusión de coloides en 6 horas
O
• presión venosa central (PVC) superior a (>) 8 mmHg o presión de enclavamiento en la arteria pulmonar (PEAP) superior a (>) 12 mmHg.
*Si la dopamina es el único vasopresor utilizado, la velocidad de infusión debe ser superior a (>) 5 μg/kg/min (es decir, debe
prescribirse para que contribuya a la perfusión
cardiopulmonar). Si se utiliza vasopresina, debe administrarse conjuntamente con otro vasopresor.
b. Disfunción respiratoria, definida como la necesidad urgente de respiración mecánica y una relación PaO2/FiO2 de < 250 (o < 200, si
el lugar de la infección es el pulmón), siendo el momento de inicio la hora de la intubación antes de la primera PaO2/FiO2 que cumpla los
requisitos (si se intuba para la cirugía y no es posible desentubar, la hora que cumple los requisitos es el final de la cirugía) con
respiración mecánica definida como cualquier tipo de ventilación administrada a través de tubo endotraqueal o nasotraqueal.
5. Pacientes con coagulopatía caracterizada por un INR > 1,40 sin otra etiología
conocida (p. ej., tratamiento anticoagulante, hepatopatía crónica) y tener el inicio en el momento de la primera extracción de sangre que ofrece un resultado conforme al requerido (el laboratorio local debe confirmar los resultados de INR con un dispositivo de análisis diagnóstico inmediato).
6. Pacientes con coagulopatía caracterizada por un recuento de trombocitos que cumpla cualquiera de los siguientes criterios y cuya aparición se produzca en
el momento de la primera extracción de sangre que ofrezca un resultado
conforme a lo requerido.
a. ≥ 20 000/mm3 y ≤ 30 000/mm3 que, después del análisis repetido tras la transfusión plaquetaria, es > 30 000/mm3 (que cumple lo requerido en el momento en que la primera extracción de sangre ofrezca un
resultado ≥ 20 000/mm3 y ≤ 30 000/mm3).
b. > 30 000/mm3 a < 150 000/mm3
c. > 30 % de disminución en el recuento plaquetario después de 24 horas
7. Primer y último criterio que cumple lo requerido en cuanto a sepsis asociada a disfunción orgánica (según se define en el criterio n.º 4 de inclusión), recuento plaquetario e INR que se observe en ≤ 24 horas |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subject or Authorized Representative is unable or unwilling to provide informed consent (as applicable per local and country regulations)
2.Subject is pregnant (positive serum or urine human Chorionic Gonadotropin(hCG)) or breastfeeding or intends to get pregnant within 28 days of enrollinginto the study
3.Subject is < 18 years of age
4.Body weight ≥ 175 kg
5.Subject is unwilling to allow transfusion of blood or blood products
6.Presence of an advance directive to withhold life-sustaining treatment except Cardiopulmonary Resuscitation, or likely to have life support withdrawn within 24 hours of consent
7.Subject has had previous treatment with ART-123
8.Platelet count < 20,000/ mm3 for any reason, or for platelet count ≥ 20,000/mm3and ≤ 30,000/mm3 that upon retesting after platelet transfusion does not increase > 30,000/mm3
9.Elevated INR, leukopenia, or thrombocytopenia that is not due to sepsis, (e.g. patients treated by chemotherapy agent). Please refer to Appendix C of the protocol as an example of agents known to cause myelosuppression that should be evaluated as the potential cause of leukopenia or thrombocytopenia
10.Inability to randomize patients in ≤ 12 hours after meeting Inclusion # 7 (onset time requirements for sepsis associated organ dysfunction, INR, and platelet count)
11.≤ 8 hours remaining from the end of a major surgery having a high risk of post-operative bleeding and randomization (e.g. extensive intraabdominal orintrathoracic dissection, debridement of a large surface area of tissue, complications arising during surgery, problems with hemostasis during surgery, surgeries of long duration, surgeries with large estimated blood loss).
a.Ensures all randomized surgical subjects with a high risk of post-operative bleeding can be dosed no earlier than 12 hours post-operatively, as described in Section 2.6.3. (minimum 8 hour delay before randomization and 4 hour maximum time to dose after randomization)
12.Stroke within 3 months prior to consent, trauma or major surgery within 3 months prior to consent that may increase the risk of bleeding
13.Known bleeding diatheses or anatomical anomaly that predisposes to hemorrhage (e.g. hemophilia, hereditary hemorrhagic telangiectasia, esophageal varices, arteriovenous malformation)
14.Gastrointestinal bleeding (e.g. melena, hematemesis) or genitourinary bleeding within 6 weeks prior to consent unless a corrective interventional procedure has been performed (i.e. therapeutic endoscopy), or there is evidence of complete resolution
15.Known thrombophilia or a history of deep-vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months prior to consent
16.Need for full dose anticoagulation therapy other than IV unfractionated heparin discontinued > 12 hours prior to randomization, full dose or catheter directed thrombolysis, aspirin at a daily dose > 325 mg, long-acting antiplatelet drugs (e.g. clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor), dual antiplatelet therapy, and doses of anticoagulants exceeding thromboprophylaxis doses within 72 hours prior to the first dose of study drug
17.Acute liver failure not due to sepsis, sepsis associated acute liver failure in any patient with a history of cirrhosis, Class C Chronic liver disease (Child-Pughscore of 10-15)
18.Acute pancreatitis where infection has not been documented by a positive blood or abdominal fluid culture or Gram stain consistent with bacterial infection. Also, in the opinion of the treating physician the subject is at increased risk for developing hemorrhagic pancreatitis over the duration of the study
19.Acute renal failure not due to sepsis or chronic renal failure requiring chronic RRT (Renal Replacement Therapy)
20.Imminent death or anticipated life expectancy < 90 days for any reason other than the acute sepsis
21.Participation in another research study involving an investigational agent within 30 days prior to consent, or projected study participation before the Day 29 assessment post randomization
22.Confirmed or suspected endocarditis, malaria, Pneumocystis jiroveci pneumonia, or viral infections associated with hemorrhage (e.g. dengue fever, lassa, ebola, Bolivian) during the current admission |
1. El paciente o su representante autorizado son incapaces o no desean otorgar el consentimiento informado (conforme a las normativas locales y nacionales)
2. La paciente está embarazada (resultado positivo de la gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero u orina), en periodo de lactancia o tiene previsto quedarse embarazada en los 28 días previos a inscribirse en el estudio
3. El paciente tiene < 18 años de edad
4. Peso corporal ≥ 175 kg
5. El paciente no desea permitir la transfusión de sangre o de hemoderivados
6. Existencia de una directiva previa que niegue el tratamiento de soporte vital
(excepto para la reanimación cardiopulmonar) o que haya probabilidad de retirar el soporte vital 24 horas antes de dar el consentimiento
7. El paciente ha sido tratado previamente con ART-123
8. Recuento de plaquetas < 20 000/mm3 por cualquier motivo, o para recuento de plaquetas ≥ 20 000/mm3 y ≤ 30 000/mm3 que después de repetir el análisis tras la transfusión plaquetaria no aumenta > 30 000/mm3
9. INR elevado, leucopenia o trombocitopenia que no se debe a una sepsis, (p. ej., pacientes tratados con quimioterapia). Consulte el Anexo C como ejemplo de fármacos conocidos por causar mielosupresión que debería evaluarse como la posible causa de leucopenia o trombocitopenia
10. Incapacidad para aleatorizar pacientes en ≤ 12 horas después de cumplir el criterio de inclusión n.º 7 (hora de inicio requerida para la sepsis asociada a una disfunción orgánica, INR y recuento de plaquetas)
11. Que hayan transcurrido ≤ 8 horas desde el final de una cirugía mayor con un riesgo elevado de hemorragias posoperatorias y aleatorización (p. ej., disección intraabdominal o intratorácica extensiva, desbridamiento de una zona amplia de tejido, complicaciones surgidas durante la cirugía, problemas con la hemostasia durante cirugía, cirugías de larga duración, cirugías con una gran pérdida de sangre estimada).
a. Garantiza que todos los pacientes aleatorizados operados con un elevado riesgo de hemorragias posoperatorias pueden recibir
tratamiento no antes de 12 horas después de la operación, como se describe en la Sección 2.6.3. (mínimo 8 horas de demora antes de la
aleatorización y 4 horas como máximo para administrar la dosis después de la aleatorización)
12. Ictus en los 3 meses anteriores del consentimiento, traumatismo o cirugía
mayor en los 3 meses anteriores al consentimiento que pudieran aumenta el
riesgo de hemorragia
13. Diátesis hemorrágicas o anomalía anatómica conocidas que predispongan a una hemorragia (p. ej., hemofilia, telangiectasia hemorrágica hereditaria, varices esofágicas, malformación arteriovenosa)
14. Hemorragias gastrointestinales (p. ej., melenas, hematémesis) o hemorragia
genitourinaria en las 6 semanas anteriores al consentimiento, a menos que se haya realizado un procedimiento de intervención correctora (es decir, endoscopia terapéutica) o si existen pruebas de una resolución completa
15. Trombofilia diagnosticada o antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores a otorgar el consentimiento
16. Necesidad de un tratamiento con anticoagulantes a dosis completas (distintas a heparina no fraccionada por vía i.v. interrumpida > 12 horas antes de la aleatorización), dosis total o trombolisis controlada mediante sonda, ácido acetilsalicílico a una dosis diaria de > 325 mg, antiplaquetarios de acción prolongada (como clopidogrel, prasugrel o ticagrelor), tratamiento antiagregante plaquetario doble y dosis de anticoagulantes que superan las dosis para la tromboprofilaxia en las 72 horas anteriores a la primera
administración del fármaco del estudio (más detalles en el Anexo D)
17. Insuficiencia hepática aguda no debida a la sepsis, insuficiencia hepática aguda asociada a sepsis en pacientes con antecedentes de cirrosis, hepatopatía crónica de clase C (puntuación Child-Pugh de 10-15); (véase el Anexo E)
18. Pancreatitis aguda en la que no se ha documentado infección mediante una tinción de Gram positiva del cultivo de líquido sanguíneo o abdominal coherente con una infección bacteriana. Asimismo, a criterio del investigador, el paciente tiene mayor riesgo de desarrollar pancreatitis hemorrágica a lo largo del estudio
19. Insuficiencia renal crónica aguda no debida a sepsis o insuficiencia renal crónica que requiere TRS (terapia renal sustitutiva)
20. Fallecimiento inminente o esperanza de vida prevista < 90 días por cualquier motivo distinto a la sepsis aguda
21. Participación en otro estudio de investigación con un fármaco en investigación en los 30 días anteriores al consentimiento o participación prevista en el estudio antes de la evaluación del día 29 después de la aleatorización
22. Confirmación o sospecha de endocarditis, malaria, neumonía por Pneumocystis jiroveci o infecciones víricas asociadas con hemorragias (p. ej., dengue, fiebre de Lassa, ébola, fiebre hemorrágica boliviana) durante el ingreso actual |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
• 28 day (Day 29) all-cause mortality
Primary Safety Endpoints:
•Serious Adverse Events
•Major Bleeding Events
•Adverse Events |
Criterio principal de valoración de eficacia:
• Mortalidad por cualquier causa en 28 días (día 29)
Criterios principales de valoración de seguridad:
• Acontecimientos adversos graves
• Acontecimientos hemorrágicos graves
• Acontecimientos adversos |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the Schedule of Activities (SOA): Table 1: Visit Schedule and Assessments |
| Véase Calendario de Actividades (CDA): Tabla 1: Calendario de visitas y evaluaciones |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
•Follow-up of all-cause mortality at 3 months
•Resolution of Organ Dysfunction through 28 days (Day 29) as measured by:
oShock free and alive days
oVentilator free and alive days
oDialysis free and alive days
Secondary Safety Endpoint:
•Anti-drug antibodies (ADA) to ART-123 |
Criterios secundarios de valoración de eficacia:
• Seguimiento de la mortalidad por cualquier causa a los 3 meses
• Resolución de la disfunción orgánica durante 28 días (día 29) medido por
o los días sin choque y con vida
o los días sin ventilación asistida y con vida
o los días sin diálisis y con vida
Criterio secundario de valoración de la seguridad:
• Anticuerpos contra el fármaco (ACF) ART-123 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the Schedule of Activities (SOA): Table 1: Visit Schedule and Assessments |
| Véase Calendario de Actividades (CDA): Tabla 1: Calendario de visitas y evaluaciones |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LSLV
The Data Monitoring Committee (DMC) will use the stopping rules regarding stopping the study early for safety or efficacy. Please refer to "10.3 Study Stopping Rules / Interim Analyses" of the protocol. |
UVUP
El Comité de Monitorización de Datos (CMD) utilizará las reglas para detener la interrupción temprana del estudio por seguridad o eficacia. Consulte "10.3 Reglas de detención de estudios / análisis provisionales" del protocolo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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