E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Inherited Epidermolysis Bullosa (EB) is a group of rare, devastating genetic disorders characterized by structural and mechanical fragility of skin and mucosal membranes, impairing the patient's quality of life. Generalized JEB is a chronic, life-threatening condition caused by mutations in genes– encoding different chains of laminin 332. All of these mutations hamper hemidesmosome formation, causing blisters. The most frequent, and perhaps most severe, JEB is due to mutations in LAMB3. |
L’epidermolisi bollosa ereditaria è una rara malattia genetica caratterizzata da fragilità strutturale e meccanica della pelle. Ciò è causato da variazioni in determinati geni che possono rendere difettose le proteine strutturali della pelle, in particolare degli strati più superficiali (epidermide). La epidermolisi bullosa giunzionale il difetto è a livello della proteina lamina 332 importante per stabilizzare i desmosomi, strutture che fanno da attacco tra epidermide e derma. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Gene Therapy for patient with Junctional Epidermolysis Bullosa |
Terapia Genica per pazienti affetti da Epidermolisi Bullosa Giunzionale |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014989 |
E.1.2 | Term | Epidermolysis bullosa |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective To evaluate the efficacy of HOLOGENE 5 at 12 months follow-up as percentage of success based on the following assessments: • clinical performance as % of re-epithelization in the absence of blisters measured by Investigator through a software named Holosnapp; • functional evaluation based on laboratory analyses and mechanical assessment; • patient outcome assessment based on patients’ improvement perception on the transplanted areas. |
Valutazione dell’efficacia di Hologene 5 a 12 mesi dal trapianto come percentuale di successo sulla base delle seguenti valutazioni: • clinica come % di ri-epitelizzazione in assenza di vesciche misurate dallo sperimentatore attraverso un software chiamato Holosnapp; • funzionale sulla base di analisi di laboratorio e valutazione meccanica; • risultato da parte del paziente sulla base della percezione del miglioramento dei pazienti sulle aree trapiantate. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives efficacy as % of re-epithelization measured through Holosnapp by Independent Assessor at 12 months (m) follow-up; efficacy as % of re-epithelization measured through Holosnapp by Investigator; efficacy as Investigator judgment based on engraftment, erosions, infection, appearance of the skin, functionality, etc. at 1, 3, 6, 9 and 12 m; To evaluate the dermal/epidermal junction using (OCT) at 12 m follow-up; change in Quality of Treated Area(s) from baseline, based on EBDASI at 12 m follow-up; To evaluate the safety of the treatment . Exploratory Objectives To evaluate potential immune reactions; To evaluate change in Quality of Treated Area(s) from baseline based on the questionnaires in ‘HoloApp’; percentage of patients with one or more transplantation scored as successes ; To evaluate efficacy as intra-patient treatment comparison based on the efficacy parameters, To evaluate improvement of patient’s quality of life through QOLEB. |
Obiettivi secondari e esplorativi Valutazione dell’efficacia come % di ri-epitelizzazione da un valutatore indipendente 12 mesi dopo il trapianto; Valutazione dell’efficacia come % di ri-epitelizzazione misurata attraverso Holosnapp; Valutazione dell’efficacia come giudizio dello sperimentatore basato su attecchimento, erosioni, infezione, ecc. a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi; Valutazione dell’integrità strutturale della giunzione dermo/epidermica attraverso OCT a 12 mesi; Valutazione del cambiamento della qualità delle aree trattate rispetto al basale basato sull’EBDASI a 12 mesi. Valutazione della sicurezza del trattamento. Valutazione delle reazioni immunitarie al transgene; Valutazione del cambiamento della qualità delle aree trattate sulla base dei questionari in HoloApp; Valutazione dell’efficacia definita come percentuale di pazienti che hanno effettuato uno o più trapianti riportati come successi (regola dei due passaggi) a 12 mesi dal trattamento; |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following inclusion criteria: 1. Signed and dated informed consent prior to any study-related procedures; 2. Male and female patients between 6-month-old and 55-year-old; 3. Diagnosis of generalized intermediate LAMB3-dependent JEB, confirmed by NGS or Sanger sequencing and immunofluorescence; 4. Detectable residual expression of laminin 332 (and its beta3 chain) by immunofluorescence and/or Western analysis; 5. Presence of blisters and/or = 10 cm2 erosions (persistent or recurrent for more than 3 months); 6. A cooperative attitude to follow the study procedures (caregivers in case of children); 7. Patients’ compliance with the study schedule and procedures, including complete immobilization of the transplanted areas for at least two weeks and hospitalization up to 1 month after transplantation. |
I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione: 1. Consenso informato firmato e datato prima di qualsiasi procedura relativa allo studio; 2. Pazienti maschi e femmine di età compresa tra 6 mesi e 55 anni; 3. Diagnosi di Epidermolisi Bollosa Giunzionale (JEB) intermedia generalizzata dovuta a mutazione del gene LAMB3, confermato da sequenziamento e immunofluorescenza attraverso NGS o Sanger; 4. Espressione residua rilevabile della laminina 332 (e della sua catena beta3) mediante immunofluorescenza e/o analisi western blot; 5. Presenza di vesciche e/o erosioni da =10 cm2 (persistente o ricorrente per più di 3 mesi); 6. Un atteggiamento cooperativo per seguire le procedure di studio (assistenza in caso di bambini); 7. Conformità dei pazienti con il programma e le procedure dello studio, compresa l'immobilizzazione completa delle aree trapiantate per almeno due settimane e il ricovero in ospedale fino a 1 mese dopo il trapianto. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients must not meet all of the following exclusion criteria: 1. Known or suspected intolerance to anaesthesia; 2. Bad general condition (ECOG index >1); 3. Presence of Squamous Cell Carcinomas (SCCs) in the area(s) qualified for treatment; 4. Clinical and/or laboratory signs of acute systemic infections at the time of screening. Patient can be re-screened after appropriate treatment; 5. Female subjects: pregnant or lactating women and all women with childbearing potential unless they are willing to use one or more reliable methods of contraception with a Pearl index =1. Reliable contraception should be maintained throughout the study. A pregnancy test will be performed at screening in all women of childbearing potential and repeated before biopsy treatment and at all visits. A pregnancy test will not be required for post-menopausal women (physiologic menopause defined as “12 consecutive months of amenorrhea”) or women permanently sterilized (e.g. tubal occlusion, hysterectomy or bilateral salpingectomy). Parental control will be applied for the pediatric population when needed; 6. Allergy, sensitivity or intolerance to study medication excipients or other material required by study protocol (as per Investigator’s brochure): - Transport medium (Dulbecco’s Modified Eagles Medium supplemented with L-glutamine) - Fibrin support - Povidone iodine or Prontosan® (or equivalent selected for the treatment in consultation with the Sponsor Medical Expert) 7. Contraindications to the local or systemic antibiotics and/or corticosteroids foreseen by the protocol; 8. Contraindications to undergo extensive surgical procedures; 9. Presence of i) systemic diseases, ii) clinically significant or unstable concurrent disease, iii) other concomitant medical conditions, iv) other clinical contraindications to stem cell transplantation, which based on Investigator’s judgment, in consultation with the Sponsor Medical Expert may affect the participation in the study or the grafting procedure; 10. Patients (or parents in case of paediatric subject) unlikely to comply with the study protocol or unable to understand the nature and scope of the study or the possible benefits or unwanted effects of the study procedures and treatments. 11. Previous treatments or participation in clinical trials envisaging the use of cells (including bone marrow transplantation, BMT) and/or both in vivo or ex vivo gene therapy products. |
I pazienti non devono soddisfare tutti i seguenti criteri di esclusione: 1. Intolleranza nota o sospetta all'anestesia; 2. Cattive condizioni generali (indice ECOG> 1); 3. Presenza di carcinomi a cellule squamose (SCC) nelle aree qualificate per il trattamento; 4. Segni clinici e/o di laboratorio di infezioni sistemiche acute al momento dello screening. Il paziente può essere riesaminato dopo il trattamento appropriato; 5. Soggetti femminili: donne in gravidanza o in allattamento e tutte le donne in età fertile, a meno che non siano disposte a utilizzare uno o più metodi contraccettivi affidabili con un indice di Pearl =1. La contraccezione affidabile deve essere mantenuta per tutto lo studio. Un test di gravidanza verrà eseguito allo screening in tutte le donne in età fertile e ripetuto prima del trattamento con biopsia e in tutte le visite. Non sarà richiesto un test di gravidanza per le donne in post-menopausa (menopausa fisiologica definita come "12 mesi consecutivi di amenorrea”) o per le donne fertili che si siano sottoposte a metodi contraccettivi chirurgici in modo permanente (ad es. occlusione tubarica, isterectomia o salpingectomia bilaterale). Il controllo parentale sarà applicato per la popolazione pediatrica quando necessario; 6. Allergia, sensibilità o intolleranza agli eccipienti del farmaco in studio o altri prodotti previsti dal protocollo di studio (secondo il documento’ Informazioni per lo sperimentatore): - Mezzo di trasporto (Dulbecco’s Modified Eagles Medium supplemented with L-glutamine)) - Supporto di fibrina - Povidone iodio o Prontosan® (o equivalente selezionato per il trattamento in consultazione con lo sponsor medico esperto) 7. Controindicazioni agli antibiotici locali o sistemici e/o ai corticosteroidi previsti dal protocollo; 8. Controindicazioni per sottoporsi a estese procedure chirurgiche; 9. Presenza di i) patologie sistemiche, ii) patologie concomitanti clinicamente significative o instabili, iii) altre condizioni mediche concomitanti, iv) altre controindicazioni cliniche al trapianto di cellule staminali, che sulla base del giudizio dell'esaminatore, in consultazione con lo sponsor medico esperto possono influenzare la partecipazione nello studio o nella procedura di innesto; 10. I pazienti (o i genitori in caso di soggetto pediatrico) non possono rispettare il protocollo di studio o non siano in grado di comprendere la natura e la portata dello studio o i possibili benefici o gli effetti indesiderati delle procedure e dei trattamenti dello studio. 11. Trattamenti precedenti o partecipazione a studi clinici che prevedevano l'uso di cellule (incluso trapianto di midollo osseo, BMT) e/o di entrambi i prodotti di terapia genica in vivo o ex vivo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Percentage of transplantation scored as success at 12 months follow-up based on the definition of success using the 2-steps rule |
• Percentuale di trapianti giudicate come successo dopo 12 mesi dal trattamento sulla base la regola dei due passaggi. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percentage of transplantation success at 12 months follow-up as % of re-epithelization measured through Holosnapp by the Independent Assessor; • Percentage of transplantation success at 1, 3, 6, 9 and 12 months follow-up as % of re-epithelization measured through Holosnapp by the Investigator; • Percentage of transplantation success at 1, 3, 6, 9 and 12 months follow-up through Investigator judgment based on engraftment, erosions, infection, aspects, functionality, etc.; • Percentage of normal and abnormal NCS (abnormal, Not Clinically Significant) Optical Coherence Tomography (OCT) at 12 months follow-up; • Change in Quality of Treated Areas from baseline at 12 months follow-up, based on EBDASI; • Treatment-emergent adverse events (TEAEs), serious adverse events (SAEs) and ADRs; • Vital signs and laboratory results |
• Percentuale di successi del trapianto a 12 mesi dal trattamento come percentuale di ri-epitelizzazione misurata attraverso Holosnapp dal valutatore indipendente; • Percentuale di successi del trapianto a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi dal trattamento come percentuale di ri-epitelizzazione misurata tramite Holosnapp dallo sperimentatore; • Percentuale di successi del trapianto a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi dal trattamento attraverso il giudizio dello sperimentatore basato su attecchimento, erosioni, infezione, aspetti, funzionalità, ecc.; • Percentuale di valori normali o anormali NCS (anormali, non clinicamente significativi) di Tomografia Ottica a Coerenza (OCT) 12 mesi dopo il trapianto; • Cambiamenti nella qualità delle aree trattate dal basale a 12 mesi dal trapianto, basato su EBDASI; • Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi seri (SAE) e reazioni avverse al farmaco (ADR); • Segni vitali e risultati dei parametri di laboratorio. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 3, 6, 9 and 12 months |
1, 3, 6, 9 e 12 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
studio multicentrico, prospettico, non controllato, interventistico e pivotale |
multicentric, prospective, uncontrolled, interventional, pivotal clinical trial. |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |