| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anti-PD-L1 Monoclonal Antibody BGB-A333 Alone and in Combination with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody Tislelizumab in Patients with Advanced Solid Tumors |
| El anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 BGB-A333 en monoterapia y en combinación con el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 tislelizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| BGB-A333 Alone and in Combination with Tislelizumab (BGB-A317) in Patients with Advanced Solid Tumors |
| BGB-A333 solo y en combinación con tislelizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065143 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) For Phase 1:
• To assess the safety and tolerability of BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab in patients with advanced solid tumors
• To determine the MTD, if any, and RP2D for BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab
2) For Phase 2: To assess ORR per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 of BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab in patients with selected tumor types |
1) Para fase 1:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab (BGB-A317) en pacientes con tumores sólidos avanzados.
- Determinar la dosis máxima tolerada (DMT), si la hubiera, y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) para BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab.
2)Para fase 2:
-Evaluar la TRO según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, de BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab en pacientes con tipos seleccionados de tumor. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) For Phase 1:
• To assess the preliminary antitumor activity of BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab
• To characterize the PK of BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab
• To assess host immunogenicity to BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab
2) For Phase 2:
• To assess other tumor assessment outcomes (ie, duration of response [DOR], progression-free survival [PFS], and disease control rate [DCR]) per RECIST v1.1
• To characterize safety and tolerability of BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab
• To characterize the PK of BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab
• To assess host immunogenicity to BGB-A333 and tislelizumab |
1) Para fase 1:
- Evaluar la actividad antitumoral preliminar de BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab.
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab.
- Evaluar la inmunogenicidad del hospedador frente a BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab.
2)Para fase 2:
- Evaluar otras variables de evaluación del tumor, es decir, duración de la respuesta (DR), supervivencia sin progresión (SSP) y tasa de control de la enfermedad (TCE), según RECIST versión 1.1.
- Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab.
- Caracterizar la FC de BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab.
- Evaluar la inmunogenicidad del hospedador frente a BGB-A333 y tislelizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to provide written informed consent and can understand and comply with the requirements of the study
2. Age ≥ 18 years on the day of signing the ICF (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place)
3. For Phase 1 only: patients with histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic, unresectable solid tumors who have progressed during or after standard therapy or for which treatment is not available, not tolerated or refused
4. For Phase 2 only:
a. Arm 1: Patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed during or after treatment with platinum-based chemotherapy or who could not tolerate platinum-based chemotherapy.
b. Sponsor may consider other tumor types including but not limited to NSCLC, RCC, SCCHN, GC, MSI-high cancer, etc. The eligibility criteria for patients with these tumor types will be defined in future protocol amendments
5. Patient must have at least one measurable lesion as defined per RECIST v1.1
Note: The target lesion(s) selected have not been previously treated with local therapy or the target lesion(s) selected that are within the field of prior local therapy have subsequently progressed as defined by RECIST v1.1.
6. Has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤1
7. Has adequate organ function as indicated by the following laboratory values:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L, platelets ≥ 75 × 109/L, hemoglobin ≥ 90 g/L. Note: Patients must not have required a blood transfusion or growth factor support ≤ 14 days before sample collection
b. Serum creatinine ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN), or estimated GFR ≥ 60 mL/min/1.73 m2 by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (Appendix 7)
c. Aspartate transaminase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
d. Serum total bilirubin ≤ 1.5 X ULN (total bilirubin must be < 3 X ULN for patients with Gilberts syndrome)
e. For hepatocellular carcinoma (HCC) patients only, patient must meet the Child-Pugh A classification for liver function as assessed within 7 days before the first dose of study drug(s) (Appendix 11).
8. Females of childbearing potential must be willing to use a highly effective method of birth control for the duration of the study, and ≥ 120 days after the last dose of study drug (s), and have a negative urine or serum pregnancy test ≤ 7 days of the first dose of study drug(s)
9. Non-sterile males must be willing to use a highly effective method of birth control for the duration of the study and for ≥ 120 days after the last dose of study drug(s) |
1. Ser capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y poder entender y cumplir los requisitos del estudio.
2. Edad ≥18 años el día de la firma del FCI (o la edad legal de consentimiento de la jurisdicción en la que tenga lugar el estudio).
3. Solo para la fase 1: pacientes con tumores sólidos irresecables, avanzados o metastásicos, confirmados histológica o citológicamente, que hayan progresado durante o después del tratamiento estándar o para los cuales no haya disponible tratamiento o bien no se tolere o se rechace.
4. Solo para la fase 2:
a. Grupo 1: pacientes con carcinoma urotelial (CU) localmente avanzado y metastásico que hayan progresado durante o después del tratamiento con quimioterapia basada en platino o que no podían tolerarla.
b. El promotor podría considerar otros tipos de tumores, como el CPNM, CCR, CECC, CG, cáncer con IMS-alta, etc. Los criterios de aptitud para los pacientes con estos tipos de tumores se definirán en futuras enmiendas al protocolo.
5. El paciente debe tener al menos una lesión mensurable, según lo define RECIST v1.1.
Nota: la lesión o lesiones diana seleccionadas no han sido tratadas previamente con tratamiento local o bien la lesión o lesiones diana seleccionadas que se encuentran dentro del campo de tratamiento local previo han progresado posteriormente según lo define RECIST v1.1.
6. Tiene un estado general ≤1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
7. Presenta una función orgánica adecuada, según determinación mediante los siguientes valores analíticos:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/l, trombocitos ≥75 x 109/l, hemoglobina ≥90 g/l. Nota: los pacientes no deben haber necesitado una transfusión de sangre o apoyo con factor de crecimiento ≤14 días antes de la obtención de la muestra.
b. Creatinina sérica ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o TFG estimada ≥60 ml/min/1,73 m2 según la ecuación de la colaboración epidemiológica para la enfermedad renal crónica (Apéndice 7).
c. Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN
d. Bilirrubina sérica total ≤1,5 x LSN (la bilirrubina total debe ser <3 x LSN para los pacientes con síndrome de Gilbert).
e. Solo para los pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), el paciente debe cumplir la clasificación de la clase A de Child-Pugh para la función hepática, evaluada en el plazo de 7 días antes de la primera dosis de fármaco(s) del estudio (Apéndice 11).
8. Las mujeres con capacidad de concebir deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo de gran efectividad durante todo el estudio y ≥120 días después de la última dosis de fármaco(s) del estudio, y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero ≤7 días antes de la primera dosis de fármaco(s) del estudio.
9. Los hombres que no sean estériles deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo de gran efectividad durante todo el estudio y ≥120 días después de la última dosis de fármaco(s) del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active leptomeningeal disease or uncontrolled brain metastasis. Patients with equivocal findings or with confirmed brain metastases are eligible for enrollment provided they are asymptomatic and radiologically stable without the need for corticosteroid treatment for at least 4 weeks prior to the first dose of study drug(s).
2. Active autoimmune diseases or history of autoimmune diseases that may relapse
Note: Patients with the following diseases are not excluded and may proceed to further screening:
a. Controlled type 1 diabetes
b. Hypothyroidism (provided it is managed with hormone replacement therapy only)
c. Controlled celiac disease
d. Skin diseases not requiring systemic treatment (eg, vitiligo, psoriasis, alopecia)
e. Any other disease that is not expected to recur in the absence of external triggering factors
3. Any active malignancy ≤ 2 years before the first dose of study drug(s), except for the specific cancer under investigation in this study and any locally recurring cancer that has been treated curatively (eg, resected basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, carcinoma in situ of the cervix or breast)
4. Any condition that required systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily of prednisone or equivalent) or other immunosuppressive medication ≤ 14 days before administration of study drug
Note: Patients who are currently or have previously been on any of the following steroid regimens are not excluded:
a. Adrenal replacement steroid (dose ≤ 10 mg daily of prednisone or equivalent)
b. Topical, ocular, intra-articular, intranasal, or inhalational corticosteroid with minimal systemic absorption
c. Short course (≤ 7 days) of corticosteroid prescribed prophylactically (eg, for contrast dye allergy) or for the treatment of a non-autoimmune condition (eg, delayed-type hypersensitivity reaction caused by contact allergen)
5. With uncontrolled diabetes or > Grade 1 laboratory test abnormalities in potassium, sodium, or corrected calcium despite standard medical management
6. With significant pulmonary disease (ie, chronic obstructive pulmonary disease [COPD], emphysema or chronic bronchitis) or with history of interstitial lung disease, noninfectious pneumonitis or uncontrolled diseases including pulmonary fibrosis, acute lung diseases, etc.
7. With severe chronic or active infections requiring systemic antibacterial, antifungal or antiviral therapy, including tuberculosis infection, etc. Note: antiviral therapy is permitted for patients with hepatocellular carcinoma
8. A known history of HIV infection
9. A known history of HBV or HCV infection, except for patients with HCC
19. Received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, or anti-CTLA-4 antibody (or any other antibody targeting T cell co-stimulation pathways) |
1. Enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebral sin controlar. Los pacientes con resultados dudosos o con metástasis cerebrales confirmadas son aptos para la inscripción, siempre que sean asintomáticos y radiológicamente estables sin necesidad de tratamiento con corticoesteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de fármaco(s) del estudio.
2. Enfermedades autoinmunitarias activas o antecedentes de enfermedades autoinmunitarias que pueden recidivar
Nota: los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y podrán proceder con la selección:
a. Diabetes tipo 1 controlada
b. Hipotiroidismo (siempre y cuando se gestione solamente con tratamiento sustitutivo hormonal)
c. Enfermedad celíaca controlada
d. Enfermedades cutáneas que no requieran tratamiento sistémico (p. ej., vitiligo, psoriasis, alopecia)
e. Cualquier otra enfermedad que no se espera que se repita en ausencia de factores de activación externos.
3. Cualquier neoplasia maligna activa ≤2 años antes de la primera dosis de fármaco(s) del estudio, excepto para el cáncer específico que se investiga en este estudio y cualquier cáncer localmente recurrente que haya sido tratado de forma curativa (p. ej., cáncer de piel de células basales o escamosas resecado, cáncer superficial de vejiga, carcinoma localizado del cuello uterino o de mama).
4. Cualquier afección que requiera tratamiento sistémico con corticoesteroides (>10 mg al día de prednisona o equivalente) o con otra medicación inmunodepresora ≤14 días antes de la administración de fármaco del estudio.
Nota: los pacientes que actualmente estén, o hayan estado anteriormente, en tratamiento con alguno de los siguientes corticoides no están excluidos:
a. Corticoides de sustitución suprarrenal (dosis ≤10 mg al día de prednisona o equivalente)
b. Corticoesteroides tópicos, oculares, intrarticulares, intranasales o inhalados con absorción sistémica mínima
c. Ciclo corto (≤7 días) de corticoesteroides recetados de forma profiláctica (p. ej., para la alergia a medios de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmunitaria (p. ej., reacción de hipersensibilidad tardía provocada por un alérgeno de contacto)
5. Con diabetes sin controlar o anomalías mayores de grado 1 en las pruebas analíticas para el potasio, sodio, o calcio corregido, a pesar del tratamiento médico estándar.
6. Con enfermedad pulmonar significativa (es decir, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], enfisema o bronquitis crónica) o con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades sin controlar, incluida la fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etc.
7. Con infecciones graves crónicas o activas que requieran tratamiento sistémico antibacteriano, antifúngico o antivírico, incluida la infección de tuberculosis, etc. Nota: el tratamiento antivírico está permitido para los pacientes con carcinoma hepatocelular.
8. Antecedentes conocidos de infección por VIH
9. Antecedentes conocidos de infección por VHB o VHC, excepto para los pacientes con CHC
19. Recibió terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo dirigido a las vías de coestimulación de células T) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) For Phase 1:
• Safety and tolerability: The safety of BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab will be assessed throughout the study by monitoring AEs and SAEs per the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events NCI CTCAE Version 4.03, relevant physical examination, electrocardiograms (ECGs) and laboratory assessments as needed
• The MTD, if any, and RP2D for BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab will be determined based on safety, tolerability, PK, preliminary efficacy, and other available data
2) For Phase 2:
Efficacy evaluations: ORR will be determined by investigators based on RECIST version 1.1. The ORR is defined as the proportion of patients who had confirmed CR or PR assessed by investigator using RECIST version 1.1. ORR and its 95% CI will be summarized in the Safety Population and Efficacy Evaluable Population |
1) Para fase 1:
- Seguridad y tolerabilidad: se evaluará la seguridad de BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab durante todo el estudio vigilando los AA y los AAG, conforme a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), versión 4.03, mediante una exploración física pertinente, electrocardiogramas y evaluaciones analíticas, según sea necesario.
- La DMT, si la hubiera, y la DRF2 para BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab se determinarán basándose en la seguridad, tolerabilidad, FC, eficacia preliminar y otros datos disponibles
2) Para la fase 2:
- Evaluaciones de la eficacia: La TRO será determinada por los investigadores basándose en RECIST versión 1.1. La TRO se define como la proporción de pacientes que habían confirmado RC o RP evaluados por el investigador utilizando RECIST versión 1.1.TRO y su IC del 95% se resumirán en la Población de Seguridad y la Población Evaluable de Eficacia |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) For Phase 1:
• Efficacy evaluations: ORR, DOR, and DCR will be determined by investigators based on RECIST version 1.1:
- ORR is defined as the proportion of patients who had confirmed complete response (CR) or partial response (PR) assessed by investigator using RECIST version 1.1. ORR and its 95% confidence interval (CI) will be summarized in the Safety Population and Efficacy Evaluable Population
- DOR is defined as the time from the first determination of an objective response per RECIST version 1.1, until the first documentation of progression or death, whichever occurs first
- DCR is defined as the proportion of patients with best overall response of CR, PR and SD. It will be summarized similarly as ORR
• PK: Individual BGB-A333 and tislelizumab concentrations and PK parameters will be tabulated by dose cohort
• Immunogenicity: Immunogenic responses to BGB-A333 and tislelizumab will be assessed by summarizing the number and percentage of patients by dose cohort who develop detectable antidrug antibodies
2) For Phase 2:
• DOR, PFS, and DCR will be determined by investigators based on RECIST version 1.1
o PFS is defined as the time from the date of the first dose of study drug(s) to the date of the first documentation of disease progression assessed by investigator using RECIST v1.1 or death, whichever occurs first
• Safety and tolerability: The safety of BGB-A333 alone and in combination with tislelizumab will be assessed throughout the study by monitoring AEs and SAEs per NCI CTCAE Version 4.03, relevant physical examination, ECGs, and laboratory assessments as needed
• PK: Individual concentrations and PK parameters of BGB-A333 and tislelizumab
• Immunogenicity: Immunogenic responses to BGB-A333 and tislelizumab will be assessed by summarizing the number and percentage of patients who develop detectable ADAs |
1) Para la fase 1:
• Evaluaciones de la eficacia: la TRO, DR y TCE serán determinadas por los investigadores basándose en RECIST versión 1.1:
- La TRO se define como la proporción de pacientes que tienen una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) confirmada, evaluada por el investigador usando RECIST versión 1.1. La TRO y su intervalo de confianza (IC) del 95 % se resumirán en la población de seguridad y la población evaluable para la eficacia.
- La DR se define como el tiempo transcurrido desde la primera determinación de una respuesta objetiva según RECIST versión 1.1 hasta la primera documentación de progresión o muerte, lo que antes suceda.
- La TCE se define como la proporción de pacientes con mejor respuesta global de RC, RP y EE. Se resumirá de modo similar a la TRO.
• FC: las concentraciones individuales de BGB-A333 y tislelizumab y los parámetros FC se presentarán en tablas por cohorte de dosis.
• Inmunogenicidad: las respuestas inmunogénicas a BGB-A333 y tislelizumab se evaluarán mediante un resumen del número y porcentaje de pacientes por cohorte de dosis que desarrollan anticuerpos contra el fármaco detectables.
2) Para la fase 2:
• La DR, SSP y TCE serán determinadas por los investigadores basándose en RECIST versión 1.1.
• La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis de fármaco(s) del estudio hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador usando RECIST v1.1, o la muerte, lo que antes suceda.
• Seguridad y tolerabilidad: se evaluará la seguridad de BGB-A333 en monoterapia y en combinación con tislelizumab durante todo el estudio vigilando los AA y los AAG, conforme a NCI CTCAE, versión 4.03, mediante una exploración física pertinente, ECG y evaluaciones analíticas, según sea necesario.
• FC: concentraciones individuales y parámetros FC de BGB-A333 y tislelizumab.
• Inmunogenicidad: las respuestas inmunogénicas a BGB-A333 y tislelizumab se evaluarán mediante un resumen del número y porcentaje de pacientes que desarrollan ACF detectables. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| New Zealand |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study completion is defined as the timepoint when the final data for the study were collected after the last patient has made the final visit to the study location. |
| La finalización del estudio se define como el punto de tiempo cuando los datos finales para el estudio se recopilaron después de que el último paciente haya realizado la visita final en el centro del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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