| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart failure and preserved ejection fraction |
| Insuficiência cardíaca e fração de ejeção preservada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart failure and preserved ejection fraction |
| Insuficiência cardíaca e fração de ejeção preservada |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of vericiguat 10 mg in comparison to placebo on improving physical functioning from baseline to week 24.
To evaluate the efficacy of vericiguat 15 mg in comparison to placebo on improving physical functioning from baseline to week 24. |
Avaliar a eficácia do vericiguat 10 mg em comparação com o placebo na melhoria da capacidade física desde o início do estudo até à semana 24.
Avaliar a eficácia do vericiguat 15 mg em comparação com o
placebo na melhoria da capacidade física desde o início do estudo
até à semana 24. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of vericiguat 10 mg/ 15 mg in comparison to placebo on improving distance traveled on a 6-minute walk test (6MWT) from baseline to week 24
To evaluate the efficacy of vericiguat 10 mg/ 15 mg in comparison to placebo in increasing the proportion of patients with Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) physical limitation score (PLS) improvement from baseline by >5 points at 24 weeks and other thresholds (e.g. >3, >7, >10, >15, >20), and the proportions with these improvements in the other KCCQ domains; overall symptom score (OSS), clinical summary score (CSS), total symptom score (TSS) and symptom frequency score (SFS).
To evaluate the efficacy of vericiguat 10 mg/ 15 mg in comparison to placebo in decreasing the proportion of patients with KCCQ PLS decline from baseline by >5 points at 24 weeks and the proportions with decline in the other KCCQ domains OSS, CSS, TSS and SFS. |
| Avaliar a eficácia do vericiguat 10mg/15mg em comparação com o placebo na melhoria da distância percorrida no teste de marcha de 6min(6MWT) desde o início do estudo até à semana 24. Avaliar a eficácia do vericiguat 10mg/15mg em comparação com o placebo no aumento da proporção de doentes com uma melhoria>5 pontos no índice de limitação física(PLS) do questionário Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire(KCCQ) desde o início do estudo até às 24 semanas e outros limiares (ex.>3,>7,>10,>15,>20), bem como as proporções de doentes com estas melhorias nos outros domínios do KCCQ; índice global de sintomas(OSS),índice resumo da condição clínica(CSS), índice total de sintomas(TSS) e índice de frequência de sintomas(SFS). Avaliar a eficácia do vericiguat 10mg/15mg em comparação com o placebo na diminuição da proporção de doentes com um declínio>5 pontos no KCCQ PLS desde o início do estudo até às 24 semanas e as proporções de doentes com declínios nos outros domínios do KCCQ–OSS,CSS,TSS,SFS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Previous diagnosis of chronic HF
- HF decompensation within 6 months prior to randomization, defined as hospitalization for HF or intravenous (IV) diuretic treatment for HF without hospitalization.
- N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) ≥300 or brain natriuretic peptide (BNP) ≥100 pg/mL in sinus rhythm, or NT-proBNP ≥600 or BNP ≥200 pg/mL in atrial fibrillation within 30 days prior to randomization
- Diagnostic criteria of HFpEF by echocardiography assessed within 12 months prior to randomization (most recent measurement must be used to determine eligibility with no interim event signaling potential deterioration in ejection fraction)
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥45%
and
- Structural changes indicated by at least one of the following parameters:
Left ventricle (LV) hypertrophy (any of the following: intraventricular septal or posterior wall thickness ≥1.1 cm, and/or LV mass index ≥115 g/m2 in male and ≥95 g/m2 in female),
or
Left atrium (LA) enlargement (any of the following: left atrial volume (LAV) index ≥29 ml/m2, or LAV >58 mL in male and >52 mL in female patients, or LA area >20 cm2, or LA diameter >40 mm in male and >38 mm in female patients)
- NYHA class II or III at randomization
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- Diagnóstico prévio de IC crónica
- Descompensação da IC, definida como hospitalização por IC ou tratamento diurético intravenoso (IV) para a IC sem hospitalização, nos 6 meses anteriores à aleatorização.
- Porção N terminal do peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP) ≥300 ou peptídeo natriurético cerebral (BNP) ≥100 pg/ml em ritmo sinusal, ou NT-proBNP ≥600 ou BNP ≥200 pg/ml em fibrilhação auricular nos 30 dias anteriores à aleatorização.
- Critérios de diagnóstico de ICFEp determinados por ecocardiografia
nos 12 meses anteriores à aleatorização (deve ser utilizada a medição mais recente para determinar a elegibilidade para o estudo na ausência de qualquer evento intercalar indicativo de uma potencial deterioração da fração de ejeção)
- Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥45%
e
- Alterações estruturais indicadas por, pelo menos, um dos seguintes parâmetros:
•• Hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE) (qualquer um dos seguintes parâmetros: espessura do septo intraventricular ou da parede posterior ≥1,1 cm, e/ou índice de massa do VE ≥115 g/m2 nos homens e ≥95 g/m2 nas mulheres),
ou
•• Aumento do volume da aurícula esquerda (AE) (qualquer um dos seguintes parâmetros: índice do volume da aurícula esquerda (VAE) ≥29 ml/m2, ou VAE >58 ml em homens e >52 ml em mulheres, ou área da AE >20 cm2, ou diâmetros da AE >40 mm em homens e >38 mm em mulheres)
- Classe NYHA II ou III no momento da aleatorização |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinical instability at randomization, defined by
o Any IV treatment within 24h prior to randomization, and/or
o SBP ≥160 mmHg
o SBP <110 mmHg and/or DBP <40 mmHg and/or symptomatic hypotension
o Resting heart rate (HR) <50 or ≥100 beats per minute (bpm)
- Use of IV inotropes at any time between qualifying HF event and randomization
- Previous diagnosis of reduced ejection fraction (EF) (EF <40%)
- Hypertrophic obstructive cardiomyopathy, acute myocarditis, amyloidosis, sarcoidosis, or pericardial disease
- Primary valvular heart disease requiring surgery or intervention, or within 3 months after valvular surgery or intervention, or active endocarditis
- Acute coronary syndrome, including unstable angina, Non ST-elevation myocardial infarction or ST-elevation myocardial infarction, or Coronary artery bypass grafting (CABG) within 60 days prior to randomization, or indication for Percutaneous coronary intervention or CABG at the time of randomization
- Symptomatic carotid stenosis, or transient ischemic attack or stroke within 60 days prior to randomization
- Complex congenital heart disease
- Non-cardiac comorbidity (any of the following)
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2 calculated by Modification of Diet in Renal Disease formula
o Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh B or C
o Morbid obesity with a body mass index >45 kg/m2
o Malignancy or other non-cardiac condition limiting life expectancy to <1 year, per physician judgment
o Requires continuous home oxygen for severe pulmonary disease or has interstitial lung disease
o Patients with allergies, intolerance or hypersensitivity to investigational drug or any of the excipients
- Concurrent or anticipated use of nitrates or NO donors, phosphodiesterase type V (PDE5) inhibitors, or a Soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator
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- Instabilidade clínica no momento da aleatorização, definida como
•• Qualquer tratamento IV nas 24h anteriores à aleatorização, e/ou
•• PAS ≥160 mmHg
•• PAS <110 mmHg e/ou PAD <40 mmHg e/ou hipotensão sintomática
•• Frequência cardíaca (FC) em repouso <50 ou ≥100 batimentos
por minuto (bpm)
- Utilização de inotrópicos IV em qualquer momento entre o evento
qualificador de IC e a aleatorização
- Diagnóstico anterior de fração de ejeção (FE) reduzida (FE <40%)
- Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, miocardite aguda,
amiloidose, sarcoidose ou doença pericárdica
- Doença das válvulas cardíacas primária com necessidade de cirurgia ou intervenção, ou nos 3 meses após uma cirurgia ou intervenção valvular, ou endocardite ativa
- Síndrome coronária aguda, incluindo angina instável, enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST ou enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, ou cirurgia de bypass das artérias coronárias (CABG) nos 60 dias anteriores à aleatorização, ou indicação para intervenção coronária percutânea ou CABG no momento da aleatorização
- Estenose carotídea sintomática ou acidente isquémico transitório ou acidente vascular cerebral nos 60 dias anteriores à aleatorização
- Doença cardíaca congénita complexa
- Comorbilidade não cardíaca (qualquer uma das seguintes)
•• Taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) <30 ml/min/1,73 m2, calculada pela fórmula Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)
•• Insuficiência hepática classificada como Child-Pugh B ou C
•• Obesidade mórbida com um índice de massa corporal
>45 kg/m2
•• Doença maligna ou outra condição não cardíaca limitante da esperança de vida por <1 ano, segundo o critério do médico
•• Necessidade de administração domiciliária de oxigénio contínuo
devido a doença pulmonar grave ou doença pulmonar intersticial
•• Alergia, intolerância ou hipersensibilidade ao medicamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes
- Utilização concomitante ou previsível de nitratos ou dadores de NO, inibidores da fosfodiesterase tipo V (PDE5) ou um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Change in KCCQ PLS from baseline to week 24 |
| - Alteração do índice KCCQ PLS desde o início do estudo até à semana 24 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- From baseline to week 24
- From signing of informed consent to safety follow-up (at 28 weeks) |
- Desde o início do estudo até à semana 24
- Desde a assinatura do Consentimento Informado até ao seguimento de segurança (pela semana 28) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change in the 6 MWT from baseline to week 24 |
| - Alteração no teste de marcha de 6 minutos (6MWT) desde o início do estudo até à semana 24 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 24 |
| Desde o início do estudo até à semana 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Colombia |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Malaysia |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita do Último Participante |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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