| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| locally advanced (primary or recurrent) or metastatic solid tumors with a pathogenic or likely pathogenic germline or loss-of-function somatic BRCA1, or BRCA2, or ATM gene defect |
| Tumores sólidos localmente avanzados (primarios o recurrentes) o metastásicos con una estirpe germinal patógena o probablemente patógena o con defecto somático en los genes BRCA1, BRCA2 o ATM |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid tumors |
| Tumores Sólidos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate ORR of avelumab in combination with talazoparib, in patients with locally advanced or metastatic solid tumors harboring BRCA1, BRCA2 or ATM defect. |
| Evaluar la TRO de avelumab combinado con talazoparib en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con defectos en BRCA1, BRCA2 o ATM. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the overall safety and tolerability of avelumab in combination with talazoparib.
- To characterize the PK of avelumab and talazoparib when given in combination.
- To evaluate the immunogenicity of avelumab when given in combination with talazoparib.
- To assess other measures of the anti-tumor activity of avelumab in combination with talazoparib.
- To assess the correlation of anti-tumor activity of avelumab in combination with talazoparib with PD-L1 expression in baseline tumor tissue.
- To assess the correlation of anti-tumor activity and emergence of resistance with defects in a panel of key oncogenes, including BRCA 1/2 and ATM, and TMB in circulating tumor DNA (ctDNA) and tumor tissue at baseline, during treatment and at the end of treatment. |
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad globales de avelumab en combinación con talazoparib.
-Caracterizar la FC de avelumab y talazoparib cuando se administran en combinación.
-Evaluar la inmunogenicidad de avelumab cuando se administra en combinación con talazoparib.
-Evaluar otras medidas de la actividad antitumoral de avelumab en combinación con talazoparib.
-Evaluar la correlación entre la actividad antitumoral de avelumab en combinación con talazoparib y la expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial.
-Evaluar la correlación de la actividad antitumoral y la aparición de resistencias con los defectos en un grupo de oncogenes clave, como los genes BRCA 1/2 y ATM, y la carga mutacional tumoral (CMT) en el ADN tumoral circulante (ADNtc) y en el tejido tumoral al inicio, durante el tratamiento y al final del tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Pathogenic or likely pathogenic germline or somatic gene defect as determined by local assessment and classification:
- One or more BRCA1 or BRCA2 gene defect (Cohort 1);
- ATM gene defect in the absence of concurrent BRCA 1/2 defect (Cohort 2).
2. Histological diagnosis of locally advanced (primary or recurrent) or metastatic solid tumors that are not amenable for treatment with curative intent, as follows:
a. Recurrent Epithelial Ovarian Cancer;
b. TNBC (defined as ER- and PgR-negative [IHC nuclear staining <5%] and HER2-negative [IHC 0, 1+, or 2+ and/or ISH non-amplified with ratio less than 2.0]) or hormone-receptor-positive (HR+), HER2-negative breast cancer;
c. Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without small cell features;
d. Metastatic ductal adenocarcinoma of the pancreas;
e. Any other advanced solid tumor.
3. Availability of a fresh or recent tumor tissue sample from a diagnostic biopsy/surgery or a metastatic tumor biopsy; the sample must have been obtained within 24 months prior to study enrollment. When only bone disease is present, an archival tumor tissue sample obtained within 5 years prior to study enrollment may be accepted for non-prostate cancer patients and a fresh bone biopsy may be accepted for prostate cancer patients only).
4. Have progressive disease at study enrollment as defined by RECIST v1.1 (except for mCRPC, who must meet criterion 2c above).
5. Must have measurable disease by RECIST v1.1 with at least 1 measurable lesion that has not been previously irradiated (patients with mCRPC may have only non-measurable disease).
6. Age ≥18 years (except in Japan, where patients must be ≥ 20 years old).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1.
8. Adequate bone marrow function (without hematopoietic growth factor or transfusion support within 14 days prior to study enrollment), including:
a. Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1,500/mm3 or ≥ 1.5 x 109/L.
b. Platelets ≥ 100,000/mm3 or ≥100 x 109/L.
c. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 5.6 mmol/L).
9. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance ≥ 30 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula as:
- CLCR={[(140–age) × weight)]/(72 x SCR)} × 0.85 (if female), where CLCR (creatinine clearance) is measured in mL/min, age is expressed in years, weight inkilograms (kg), and SCR (serum creatinine) in mg/dL;
- Or as measured by 24h urine assessment.
10. Adequate liver function, including:
a. Total serum bilirubin ≤ 1.5 × the upper limit of normal range (ULN);
b. Aspartate and Alanine aminotransferase (AST and ALT) ≤ 2.5 x ULN.
11. Female patients of childbearing potential must have negative serum pregnancy or urine pregnancy test at screening. Female patients of nonchildbearing potential must meet at least 1 of the following criteria:
- Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause and have a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level confirming the postmenopausal state;
- Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
- Have medically confirmed ovarian failure.
All other female patients (including female patients with tubal ligations) are considered to be of childbearing potential.
12. Evidence of a personally signed and dated informed consent document, within >28 days prior to enrollment, indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study.
13. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
1. Estirpe germinal patógena o probablemente patógena o defecto génico somático según la evaluación y la clasificación locales:
-Uno o más defectos en los genes BRCA1 o BRCA2 (cohorte 1);
-Defecto en el gen ATM en ausencia de defecto simultáneo en los genes BRCA 1/2 (cohorte 2).
2. Diagnóstico histológico de tumores sólidos localmente avanzados (primarios o recurrentes) o metastásicos no susceptibles de tratamiento con intención curativa, según lo siguiente: a. Cáncer epitelial de ovario recurrente:
b. Cáncer de mama triple negativo (CMTN) (definido como negativo para RE y RPg [tinción nuclear IHQ <5 %] y negativo para HER2 [IHQ 0, 1+ o 2+ y/o HIS sin amplificación con una proporción inferior a 2,0]) o cáncer de mama positivo para receptores hormonales (RH+) negativo para HER2
c. Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) sin rasgos microcíticos
d. Adenocarcinoma ductal metastásico de páncreas
e. Cualquier otro tumor sólido avanzado
3. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral fresca o reciente de una intervención quirúrgica/biopsia diagnóstica o de una biopsia de tumor metastásico; la muestra debe haberse obtenido dentro de los 24 meses anteriores a la inclusión en el estudio. Si solo existe metástasis ósea, se podrá aceptar una muestra de tejido tumoral de archivo obtenida dentro de los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio en los pacientes con cáncer no de próstata y se podrá aceptar una biopsia ósea fresca de los pacientes con cáncer de próstata solamente. (Para obtener más detalles, véase la sección 7.4.1).
4. Mostrar progresión de la enfermedad en el momento de la inclusión en el estudio, tal como se define en los criterios RECIST v1.1 (excepto para el CPRCm, que debe cumplir el criterio 2c anterior).
5. Deben tener enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 con al menos 1 lesión medible que no haya sido irradiada previamente (los pacientes con CPRCm solo pueden tener enfermedad no medible).
6. Edad 18 años (salvo en Japón, donde los pacientes deben tener 20 años).
7. Estado funcional (EF) de 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
8. Funcionamiento adecuado de la médula ósea (sin factor de crecimiento hematopoyético ni apoyo transfusional dentro de los 14 días anteriores a la inclusión en el estudio), lo que engloba:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1500/mm3 o 1,5 × 109/l.
b. Trombocitos 100 000/mm3 o 100 × 109/l.
c. Hemoglobina 9 g/dl (5,6 mmol/l).
9. Funcionamiento renal adecuado, definido por un aclaramiento de creatinina estimado 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault del modo siguiente:
•AclCr={[(140-edad) × peso)]/(72 × CrS)} × 0,85 (si es mujer), donde el AclCr (aclaramiento de creatinina) se mide en ml/min, la edad se expresa en años, el peso en kilogramos (kg) y la CrS (creatinina sérica) en mg/dl;
•O medido por una evaluación de la orina de 24 h.
10. Funcionamiento hepático adecuado, lo que incluye:
a. Bilirrubina sérica total 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN);
b. Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) 2,5 × LSN.
11. Las pacientes con capacidad de concebir deben dar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero o en orina de la selección. Las pacientes sin capacidad de concebir deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:
-Haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido como: cese de las menstruaciones regulares durante al menos 12 meses seguidos sin una causa patológica o fisiológica alternativa y tener una concentración de hormona foliculoestimulante (FSH) en suero que confirme el estado posmenopáusico;
-Haberse sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral documentadas.
-Tener una insuficiencia ovárica médicamente confirmada.
Todas las demás pacientes (incluidas las que tengan ligadura de trompas) se consideran con capacidad de concebir.
12. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente, dentro de los >28 días previos a la inclusión, que indique que se ha informado al paciente de todos los aspectos pertinentes del estudio.
13. Voluntad y disponibilidad para cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos de estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with a PARP inhibitor.
2. Prior immunotherapy with anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, or anti-CTLA-4 antibody.
3. Prior anti-cancer therapy within 2 weeks prior to study enrollment or prior radiation therapy within 2 weeks prior to study enrollment. Prior palliative radiotherapy to metastatic lesion(s) is permitted, provided it has been completed at least 2 days prior to study enrollment and no clinically significant toxicities are expected (eg, mucositis, esophagitis).
4. Major surgery within 4 weeks prior to study enrollment.
5. Current use of immunosuppressive medication at the time of study enrollment, EXCEPT for the following permitted steroids: see Section 4.2.
6. Known prior severe hypersensitivity to investigational products or any component in their formulations, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies ([NCI CTCAE] v4.03 Grade ≥ 3).
7. Known history of immune-mediated colitis, inflammatory bowel disease, pneumonitis, pulmonary fibrosis.
8. Active or prior autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypoor hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
9. Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation.
10. Administration of live attenuated vaccines within 4 weeks of study enrollment.
11. Diagnosis of myelodysplastic syndrome (MDS).
12. Known symptomatic brain metastases requiring steroids. Patients with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study enrollment, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases for at least 4 weeks, and are neurologically stable.
13. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 4 weeks prior to study entry and/or during study participation.
14. Persisting toxicity related to prior therapy (NCI CTCAE v4.03 Grade >1); however, alopecia and sensory neuropathy Grade ≤ 2, or other Grade ≤ 2 AEs not constituting a safety risk, based on investigator's judgment, are acceptable.
15. Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
16. Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection at screening (positive HBV surface antigen or HCV RNA if anti-HCV antibody screening test positive).
17. Active infection requiring systemic therapy. Minor infections, eg, periodontal or urinary tract infection (UTI) infection, which may be treated with short term oral antibiotics are allowed.
18. Clinically significant (ie, active) cardiovascular disease: cerebral vascular
accident/stroke (<6 months prior to study enrollment), myocardial infarction
(<6 months prior to study enrollment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), or a serious cardiac arrhythmia requiring medication.
19. Current or anticipated use of a P-glycoprotein (P-gp) inhibitor (amiodarone, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, darunavir, dronedarone, erythromycin, indinavir , itraconazole, ketoconazole, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar, and verapamil), P-gp inducer (avasimibe, carbamazepine, phenytoin, rifampin, and St. John’s wort), or inhibitor of breast cancer resistance protein (BCRP) (curcumin, cyclosporine, elacridar [GF120918], and eltrombopag).
20. Inability to swallow capsules, known intolerance to talazoparib or its excipients, known malabsorption syndrome, or other condition that may impair absorption of talazoparib.
21. Bisphosphonate or denosumab dosage that was not stable (ie, not the same) for at least 2 weeks before study enrollment for patients receiving these therapies.
22. Other acute or chronic medical or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
23. Diagnosis of any other malignancy within 2 years prior to study enrollment, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the breast, bladder, or cervix, or low-grade (Gleason ≤ 6) prostate cancer on surveillance without any plans for treatment intervention (eg, surgery, radiation, or castration), or other early-stage low-risk cancers. |
1. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
2. Inmunoterapia anterior con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 anti-CTLA-4.
3. Tratamiento antineoplásico previo dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio o radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa para las lesiones metastásicas, siempre que haya terminado al menos 2 días antes de la inclusión en el estudio y no se esperen toxicidades clínicamente significativas (p. ej., mucositis, esofagitis).
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
5. Uso en curso de medicación inmunodepresora en el momento de la inclusión en el estudio, A EXCEPCIÓN de los siguientes corticoesteroides permitidos:
a. Corticoesteroides intranasales, inhalados, tópicos, en colirio o inyección local de corticoesteroides (p. ej., inyección intraarticular);
b. Corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas 10 mg/día de prednisona o equivalente;
c. Corticoesteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para exploraciones de tomografía axial computarizada [TAC]).
6. Hipersensibilidad grave conocida a los productos en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocida a anticuerpos monoclonales (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos definidos por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos [NCI CTCAE] v.4.03 de grado 3).
7. Antecedentes conocidos de colitis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis o fibrosis pulmonar.
8. Enfermedad autoinmunitaria activa o anterior que pueda empeorar al recibir inmunoestimulantes. Son aptos los pacientes con diabetes de tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no necesiten tratamiento inmunodepresor.
9. Trasplante de órganos anterior, incluyendo el trasplante alogénico de células madre.
10. Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
11. Diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD).
12. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieran corticoesteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas anteriormente son aptos si han terminado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o de la cirugía antes de la inclusión en el estudio, si han interrumpido el tratamiento con corticoesteroides para tratar dichas metástasis durante un mínimo de 4 semanas y si están estables desde el punto de vista neurológico.
13. Participación en otros estudios con productos experimentales dentro de las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio y/o durante la participación en el estudio.
14. Toxicidad persistente relacionada con un tratamiento anterior (NCI CTCAE v4.03 de grado >1); sin embargo, son aceptables la alopecia y la neuropatía sensitiva de grado 2 u otros AA de grado 2 que no constituyan un riesgo para la seguridad a juicio del investigador.
15. Antecedentes conocidos de resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
16. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (HVC) en la selección (resultado positivo para el antígeno de superficie del VHB o ARN del VHC si la prueba del antianticuerpo del VHC de la selección ha dado resultado positivo).
17. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico. Se permiten las infecciones menores, p. ej., infección periodontal o infección del tracto urinario (ITU), que se puedan tratar con antibióticos orales a corto plazo.
18. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/derrame cerebral (<6 meses antes de la inclusión en el estudio), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inclusión en el estudio), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II según la clasificación de la Asociación Neoyorquina de Cardiología [New York Heart Association]) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
19. Uso actual o previsto de un inhibidor de la glucoproteína P (P-gp) (amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarona, eritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar y verapamilo), inductor de la P-gp (avasimiba, carbamazepina, fenitoína, rifampicina e hipérico) o inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (curcumina, ciclosporina, elacridar [GF120918] y eltrombopag).
Para más criterios refierase al Protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Confirmed OR in patients with locally advanced or metastatic solid tumors with BRCA 1/2 or ATM defect, as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR), using RECIST v1.1 and, in patients with mCRPC, RECIST v1.1 and PCWG3 (bone). |
| RO confirmada en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con defecto en BRCA 1/2 o en ATM, evaluada mediante revisión central independiente con enmascaramiento (RCIE) usando los criterios RECIST v1.1 y, en los pacientes con CPRCm, los criterios RECIST v1.1 y del Grupo de trabajo 3 sobre el cáncer de próstata (PCWG3) (huesos) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For patients with solid tumors, except mCRPC: Objective response (OR) is defined as a CR or PR per RECIST v1.1 from the first dose of study treatment until disease progression or death due to any cause. Both CR and PR must be confirmed by repeat assessments performed no less than 4 weeks after the criteria for response are first met.
For patients with mCRPC: Objective response (OR) is defined as the proportion of patients with a best overall soft tissue response of CR or PR per RECIST v1.1 from the first dose of study treatment until disease progression or death due to any cause. Soft tissue responses will be confirmed by a follow-up radiographic assessment at least 4 weeks later with a repeated CT or MRI with no evidence of confirmed bone disease progression per PCWG3 criteria. |
Para pacientes con tumores sólidos, excepto CPRCm: la respuesta objetiva (RO) se define como una RC o RP según RECIST v1.1 desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. Tanto la RC como la RP deben confirmarse mediante evaluaciones repetidas realizadas en no menos de 4 semanas después de que se cumplan los criterios de respuesta.
Para pacientes con CPRCm: la respuesta objetiva (RO) se define como la proporción de pacientes con una mejor respuesta general de RC o RP en tejidos blandos según RECIST v1.1 desde la primera dosis de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
Para más detalles refierase al Protocolo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Adverse Events as characterized by type, severity (as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v.4.03), timing, seriousness, and relationship to study therapy.
- Laboratory abnormalities as characterized by type, severity (as graded by NCI CTCAE v.4.03) and timing.
- PK parameters including: pre-dose/trough concentrations (Ctrough) for avelumab and talazoparib and post-dose concentrations (for talazoparib) and
maximum concentrations (Cmax) for avelumab.
- Avelumab Anti-drug antibody (ADA) levels and neutralizing antibodies (Nab) against avelumab.
- Confirmed OR as assessed by the investigator, using RECIST v1.1 and, in patients with mCRPC, RECIST v1.1 and PCWG3.
- Time to event endpoints: Endpoints as assessed by BICR and as assessed by the investigator, using RECIST v1.1 and in patients with mCRPC, RECIST v1.1 and PCWG3, including time to tumor response (TTR), duration of response (DR), and progression free survival (PFS). Additional time-to-event endpoints include overall survival (OS) for all patients and time to prostate-specific antigen (PSA) progression (≥ 25% increase) for mCRPC patients.
- PSA response ≥ 50% decrease and CTC count conversion for patients with mCRPC.
- Cancer antigen (CA)-125 response ≥ 50% decrease for patients with ovarian cancer.
- PD-L1 expression level in baseline tumor tissue
- Presence of defects in a panel of key oncogenes, including BRCA1/2 and ATM, and TMB in ctDNA and tumor tissue at baseline, during treatment, and at the end of treatment. |
-Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por tipo, intensidad (según la clasificación de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. [CTCAE del NCI], v.4.03), momento de aparición, gravedad y relación con el tratamiento del estudio.
-Anomalías en los análisis caracterizadas por tipo, intensidad (según la clasificación de los CTCAE del NCI, v.4.03) y momento de aparición.
-Parámetros FC, lo que incluye: concentraciones predosis/mínimas (Cmínima) de avelumab y talazoparib y concentraciones posdosis (de talazoparib) y concentraciones máximas (Cmáx) de avelumab.
-Concentraciones de anticuerpos antifármaco (AAF) contra avelumab y de anticuerpos neutralizantes
(AcN) contra avelumab.
-RO confirmada evaluada por el investigador, según RECIST v1.1 (Apéndice 3) y, en los pacientes con CPRCm, RECIST v1.1 y PCWG3 (Apéndice 5).
-Criterios de valoración del tiempo hasta el acontecimiento: Criterios de valoración evaluados mediante RCIE y por el investigador, utilizando los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 3) y, en pacientes con CPRCm, los criterios RECIST v1.1 y PCWG3 (Apéndice 5), incluidos el tiempo hasta la respuesta del tumor (TRT), la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia sin progresión (SSP). Los criterios de valoración adicionales de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento incluyen la supervivencia general (SG) de todos los pacientes y el tiempo hasta la progresión según el antígeno prostático específico (PSA) (incremento >/=25 %) en los pacientes con CPRCm.
-Respuesta en el PSA con un descenso >/=50 % y conversión de la cifra de células tumorales circulantes (CTC) en los pacientes con CPRCm.
-Respuesta en el antígeno de cáncer (CA)-125 con una disminución del >/=50 % en las pacientes con cáncer de ovario.
-Grado de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial.
-Presencia de defectos en un grupo de oncogenes clave, como BRCA 1/2 y ATM, y CMT en el ADNtc y en el tejido tumoral al inicio, durante el tratamiento y al final del tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| multiple timepoints as per protocol |
| Según protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, Immunogenicity |
| Tolerabilidad, inmunogenética |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of trial in a Member State of the European Union (EU) is defined as the time at which it is deemed that a sufficient number of patients have been recruited and completed the study as stated in the regulatory application and ethics application in the Member State.
End of trial in all other participating countries is defined as last subject last visit (LSLV). |
El fin de estudio en un estado miembo de la Unión Europea (UE) está definido como el momento en que se considera que se ha reclutado a un número suficiente de pacientes y completado el estudio como se indica en la solicitud de ética y reglamentación en el Estado miembro .
El final del ensayo en todos los demás países participantes se define como la última visita del último sujeto (LSLV). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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