| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or metastatic clear-cell renal cell carcinoma |
| Carcinoma de células renales metastásico o avanzado con un componente de células claras. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or metastatic clear-cell renal cell carcinoma |
| Carcinoma de células renales metastásico o avanzado con un componente de células claras. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare blinded Independent Radiology Committee (IRC)-adjudicated progression free survival (PFS) of patients treated with CB-839 + cabozantinib (CB-Cabo) versus placebo + cabozantinib (Pbo-Cabo) for advanced or metastatic clear-cell RCC (ccRCC |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) adjudicada por un Comité Radiológico Independiente entre los pacientes tratados con CB-839+ cabozantinib ( Cb-Cabo) y los pacientes tratados con placebo+cabozantinib (Pbo -Cabo) para carcinoma metastásico o avanzado con un componente de células claras. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the overall survival (OS) of patients treated with CB-Cabo vs. Pbo-Cabo
2.To compare the investigator-assessed PFS of patients treated with CB-Cabo vs. Pbo-Cabo |
1. Comparar la Supervivencia general de pacientes tratados con CB-Cabo vs Pbo-Cabo.
2.Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador de pacientes tratados con CB-Cabo vs Pbo-Cabo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed Consent
a. Ability to provide written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines
2. Target Population
a. Documented histological or cytological diagnosis of renal cell carcinoma with a clear-cell component
b. Age ≥ 18 years
c. Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70% (Attachment 4)
d. Estimated Life Expectancy of at least 3 mo
e. Measurable Disease per RECIST 1.1 as determined by the Investigator (see Attachment 5)
f. One and not more than two prior systemic lines of therapy for advanced or metastatic RCC including at least one anti-angiogenic therapy –OR– the combination regimen of nivolumab + ipilimumab 1) For the most recent anti-angiogenic therapy or nivolumab + ipilimumab, the patient must have had radiographic progression of disease (as determined by the treating physician) either (i) during treatment or (ii) within 6 mo following at least 4 weeks of treatment. 2) The patient must have had radiographic disease progression on the most recent systemic therapy within 6 mo before randomization. 3) Prior treatment with other anticancer therapies including immunotherapy, cytokines, vaccines, monoclonal antibodies, and cytotoxic chemotherapy is allowed.
3. Laboratory Findings
a. Serum creatinine ≤ 2.0 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance (CCr) ≥ 30 mL/min (≥ 0.5 mL/sec) using the Cockcroft-Gault equation: CCr = {((l40 – age) x actual body weight)/ (72 x SCr)} x 0.85 (if female)
b. Adequate hematological function, defined as absolute neutrophil count ≥ 1,500/mm3, hemoglobin ≥ 9.0 g/dL, and platelet count ≥ 100,000/mm3. Transfusions and growth factors must not be used within 2 weeks prior to randomization to meet these requirements.
c. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 3.0 × upper limit of normal.
d. Total bilirubin ≤ 1.5 × the upper limit of normal. For patients with Gilbert’s disease, ≤ 3 mg/dL (≤ 51.3 μmol/L).
e. Urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) creatinine or 24-hour urine protein < 1 g.
4. Reproductive Status
a.Female patients of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 3 days prior to the first dose of study drug and if sexually active must agree to use dual methods of contraception during the study and for a minimum of 4 mo following the last dose of study drug. Post-menopausal females (> 45 years old and without menses for > 1 year) and surgically sterilized females are exempt from these requirements. Male patients must use an effective barrier method of contraception if sexually active with a female of childbearing potential and refrain from donating sperm during the study and for a minimum of 4 mo following the last dose of study drug.
5. Other Inclusion Criteria
a. Recovery to baseline or ≤ Grade 1 CTCAE v.4.0 from toxicities related to any prior cancer therapy, unless after discussion with medical monitor adverse events (AEs) are deemed clinically non-significant and/or stable on supportive therapy. |
1.Consentimiento informado
a.Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito según las directrices federales, locales e institucionales
2.Población del estudio
a.Diagnóstico histológico o citológico documentado de carcinoma de células renales con un componente de células claras
b.Edad ≥18 años
c.Puntuación en la escala del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70 %
d.Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
e.Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 determinada por el investigador
f.Una y no más de dos líneas de tratamiento sistémico previo para el CCR metastásico o avanzado, incluido al menos un tratamiento antiangiogénico O el tratamiento combinado de nivolumab + ipilimumab 1.En cuanto al tratamiento antiangiogénico más reciente o nivolumab + ipilimumab, el paciente debe haber tenido progresión radiográfica de la enfermedad (según el médico encargado del tratamiento) (i) durante el tratamiento o (ii) en el plazo de 6 meses tras al menos 4 semanas de tratamiento. 2.El paciente debe haber tenido la progresión radiográfica de la enfermedad con el tratamiento sistémico más reciente en los 6 meses previos a la aleatorización.3.Se permite el tratamiento previo con otros tratamientos antineoplásicos, incluidos inmunoterapia, citocinas, vacunas, anticuerpos monoclonales y quimioterapia citotóxica.
3.Resultados de laboratorio
a.Creatinina sérica ≤2,0 × límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min (≥0,5 ml/s) según la ecuación de Cockcroft-Gault.
b.Función hematológica adecuada, definida como RAN ≥1500/mm3, Hb ≥9,0 g/dl y recuento de plaquetas ≥100 000/mm3. No se realizarán transfusiones ni se utilizarán factores de crecimiento en las 2 semanas previas a la aleatorización para cumplir estos requisitos.
c.Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <3,0 × LSN
d.Bilirrubina total ≤1,5 × LSN. En pacientes con enfermedad de Gilbert, bilirrubina total ≤3 mg/dl (≤51,3 μmol/l)
e.Cociente proteína/creatinina en orina (CPCO) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) creatinina o proteína en orina de 24 h <1 g.
4.Estado reproductivo
a.Las pacientes en edad fértil deberán presentar una prueba de embarazo en suero u orina negativa en los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio y si son sexualmente activas estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos dobles durante el estudio y un mínimo de 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Quedan excluidas de estos requisitos las mujeres posmenopáusicas (>45 años de edad y sin menstruación durante >1 año) y aquellas esterilizadas quirúrgicamente. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz si mantienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil y deben abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante un mínimo de 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
5.Otros criterios de inclusión
a.Recuperación hasta el grado inicial o ≤ grado 1 de los criterios CTCAE v.4.0 para toxicidades relacionadas con el tratamiento previo, salvo que tras comentarlo con el monitor médico los AA se consideren clínicamente no significativos y/o estables con tratamiento complementario |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical History
a. Prior treatment with cabozantinib (or other MET inhibitor) or CB-839
b. Receipt of any anticancer therapy within the following windows before randomization:
• Small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy (including investigational) within 2 weeks or 5 half-lives, whichever is longer
• Any type of anticancer antibody or cytotoxic chemotherapy within 4 weeks
• Radiation therapy for bone metastasis within 2 weeks, any other external radiation therapy within 4 weeks, or systemic treatment with radionuclides within 6 weeks before randomization. Patients with clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy are not eligible.
• Other investigational therapy within 4 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter
c. Patients with active and/or untreated central nervous system (CNS) cancer are not eligible. Patients with treated brain metastases (1) must have documented radiographic stability of at least 4 weeks duration demonstrated on baseline contrast-enhanced CNS imaging (e.g., contrast-enhanced MRI of the brain) prior to randomization and (2) must be symptomatically stable and off of steroids for at least 2 weeks before randomization.
d. Any other current or previous malignancy within the past three years except:
• Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer,
• Carcinoma in situ of the cervix,
• Prostate cancer with stable prostate specific antigen (PSA) levels for > 3 years, or
• Other neoplasm that, in the opinion of the Principal Investigator and with the agreement of the Medical Monitor, will not interfere with studyspecific endpoints
e. Previously identified allergy or hypersensitivity to components of the study treatment formulations.
f. Corrected QT interval > 500 msec within 1 month before randomization.
2. Concurrent Conditions
a. Unable to receive oral medications or any condition that may prevent adequate absorption of oral study medication including refractory nausea and vomiting, uncontrolled diarrhea, malabsorption, significant small bowel resection or gastric bypass surgery, use of feeding tubes
b. Major surgery (eg, GI surgery, removal or biopsy of brain metastasis) within 3 months before randomization. Complete wound healing from major surgery must have occurred 1 month before randomization. Patients with clinically relevant ongoing complications from prior surgery are not eligible.
c. The patient has uncontrolled, significant current or recent illness including, but not limited to, the following conditions:
• Cardiovascular disorders:
i. Symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, serious cardiac arrhythmias
ii. Uncontrolled hypertension defined as sustained BP > 150 mm Hg systolic or > 100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment
iii. Stroke (including TIA), myocardial infarction, or other ischemic event within 6 mo before randomization, or thromboembolic event (e.g., deep venous thrombosis, pulmonary embolism) within 3 mo before randomization
• Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic or biliary duct, or gastric outlet obstruction
ii. Abdominal fistula, gastrointestinal perforation, bowel obstruction, or intraabdominal abscess within 6 mo before randomization iii. Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed before randomization
• Clinically significant hematuria, hematemesis, or hemoptysis of > 0.5 teaspoon (2.5 mL) of red blood, or other history of significant bleeding within 3 mo before randomization
• Moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C)
• Lesions invading major pulmonary blood vessels
d. Known active infection with HIV or Hepatitis B or C virus
e. Anticoagulation with warfarin at therapeutic doses is prohibited.
• Note: Anticoagulation with therapeutic doses of low molecular weight heparin (LMWH), direct thrombin inhibitors, factor Xa inhibitors, and platelet inhibitors (e.g., clopidogrel) is allowed in patients who are on stable doses for at least 4 weeks before randomization and have had no complications from the anticoagulation regimen.
• Low-dose aspirin for cardioprotection, and low-dose (prophylactic) low molecular weight heparin (LMWH) are permitted.
f. Requirement for continued proton pump inhibitor use after randomization
g. Any condition including social, psychiatric or medical (including uncontrolled significant concurrent illness) that in the opinion of the Investigator could interfere with treatment or protocol-related procedures
h. Patients who are pregnant or lactating |
1.Antecedentes médicos: a.Tratamiento previo con cabozantinib(u otro inhibidor de MET) o CB-839; b.Haber recibido cualquier tratamiento antineoplásico con los siguientes márgenes antes de la aleatorización:
•Tratamiento con un inhibidor d la tirosina cinasa de molécula pequeña (incluidos en investigación) en 2 semanas o 5 semividas previas, lo q suponga más tiempo•Cualquier tipo de anticuerpo antineoplásico en las 4 semanas previas•Radioterapia para metástasis óseas en las 2 semanas previas, cualquier otra radioterapia externa en las 4 semanas previas a la aleatorización. No son aptos los pacientes con complicaciones en curso clínicamente significativas derivadas de una radioterapia previa•Otro tratamiento en investigación en las 4 semanas o 5 semividas previas, lo que sea más corto; c.No son aptos los pacientes con cáncer del sistema nervioso central (SNC) activo y/o sin tratar. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas (1) deben tener estabilidad radiográfica documentada d al menos 4 semanas de duración demostrada en estudios d imagen con contraste del SNC al inicio (p. ej., RM con contraste del cerebro) antes d la aleatorización y (2) deben ser sintomáticamente estables y no tomar corticoesteroides durante al menos 2 semanas antes d la aleatorización;d.Cualquier otra neoplasia maligna actual o previa en los últimos 3 años excepto:•carcinoma basocelular o carcinoma epidermoide tratado d forma adecuada•carcinoma in situ d cuello uterino•cáncer de próstata con niveles estables de antígeno específico de la próstata (PSA) durante >3 años, o
•otra neoplasia maligna q, en opinión del investigador principal y d acuerdo con el supervisor médico, no interferirá con los criterios d valoración específicos del estudio; e.Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a alguno d los componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio.
f.Intervalo QT corregido >500 mseg en el plazo de 1 mes antes de aleatorización.
2.Patologías concurrentes:a.Incapaz de recibir medicamentos por vía oral o cualquier condición q pueda impedir una absorción adecuada del medicamento del estudio oral, como nauseas o vómitos resistentes al tratamiento, diarrea no controlada, malabsorción, extirpación significativa del intestino delgado o cirugía d derivación gástrica, o uso de sondas d alimentación; b.Cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización;c.El paciente presenta enfermedad actual o reciente significativa no controlada, incluidas, entre otras, las siguientes afecciones:•Trastornos cardiovasculares:i.Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina d pecho inestable, arritmias cardíacas graves ii.Hipertensión no controlada, definida como PA sistólica >150 mm Hg o PA diastólica >100 mm mantenidas a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo iii.Ictus (incluido AIT), infarto de miocardio u otro acontecimiento isquémico o acontecimiento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) en los 3 meses previos a la aleatorización: •Trastornos digestivos, incluidos aquellos asociados a un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i.Tumores q invaden el tubo digestivo, enfermedad por úlcera péptica activa, enfermedad intestinal inflamatoria, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción d la salida gástrica. ii.Fístula abdominal, perforación digestiva, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la aleatorización. iii.La cicatrización completa del absceso intraabdominal debe confirmarse antes d la aleatorización. •Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas d >2,5 ml d sangre roja u otros antecedentes de hemorragia significativa en los 3 meses previos a la aleatorización.
•Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).•Lesiones q invaden vasos sanguíneos pulmonares importantes;d.Infección activa conocida por el VIH o el virus de la hepatitis B o C;e.La anticoagulación con dosis terapéuticas d warfarina está prohibida.•Nota: se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular (HBPM), inhibidores directos de la trombina, inhibidores del factor Xa, e inhibidores de plaquetas (p. ej. clopidogrel) en pacientes con una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización y sin antecedentes de complicaciones por tratamiento anticoagulante.•Se permiten aspirina en dosis bajas para cardioprotección y heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas (profiláctico); f.Necesidad de uso continuado de un inhibidor de la bomba de protones después de la aleatorización;g.Cualquier afección, incluidas social, psiquiátrica o médica (incluida enfermedad concomitante significativa no controlada) q a criterio del investigador podría interferir en el tratamiento o en los procedimientos relacionados con el protocolo;h.Pacientes embarazadas o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| IRC-adjudicated PFS per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 |
| Progresión radiográfica de la enfermedad adjudicada por un Comité Radiológico Independiente según RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary inferential PFS comparison between the two treatment arms will take place when a total of 176 events have been observed. |
| La comparación primaria de SSP entre los dos brazos de tratamiento se llevará a cabo cuando se hayan observado un total de 176 eventos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To compare the overall survival (OS) of patients treated with CB-Cabo vs. Pbo-Cabo
2. Investigator-assessed PFS per RECIST v1.1 |
1.Comparar la Supervivencia general de pacientes tratados con CB-Cabo vs Pbo-Cabo.
2.Progresión radiográfica de la enfermedad adjudicada por un Comité Radiológico Independiente según RECIST 1.1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS is defined as the time from randomization to death due to any cause. For patients alive at the time of analysis, OS will be censored at the time when the patient is last known to be alive. OS analyses will be the similar to the PFS analyses. |
| La Supervivencia General se define como el tiempo desde la randomización hasta la muerte debido a cualquier causa. Para los pacientes vivos en el momento del análisis, la supervivencia general será en el momento en que se sabe por última vez que el paciente está vivo. Los análisis de la supervivencia general serán similares a los análisis de la SSP. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| New Zealand |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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