E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Adults with a de novo glioblastoma |
patients adultes présentant un glioblastome dit primaire |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Adults with a de novo glioblastoma i.e. without a medical history of glioma |
patients adultes présentant un glioblastome dit primaire c’est-à-dire sans antécédent de gliome. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Therapeutic techniques [E02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018337 |
E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018336 |
E.1.2 | Term | Glioblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the impact of intensification with Temozolomide (early TMZ + prolonged adjuvant TMZ) compared to Stupp standard protocol, in terms of Overall Survival (OS) |
•Evaluer le bénéfice d’une intensification du traitement par temozolomide (TMZ) (prescription précoce et prolongation du traitement adjuvant) par rapport au protocole standard de Stupp en termes de survie globale (SG) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives
•To compare safety (hematological and non hematological adverse events) between both arms (intensified protocol vs standard protocol)
•To evaluate the efficacy of intensification in terms of progression-free survival (PFS)
•To evaluate the relative benefit/risk ratio using the Q-TWiST approach
Exploratory objectives
•To evaluate the feasibility of intensified treatment by comparing it to that of the standard treatment, in terms of doses received and dose-intensity.
•To identify prognostic factors of OS and predictive factors of treatment response (clinical and biological factors, including MGMT methylation).
•To describe the type of the progression (local or peri-local, remote in the brain, remote in the meninges)
•To describe post-progression treatments.
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Secondaires :
•Comparer la tolérance (effets indésirables hématologiques et extra-hématologiques) entre les 2 bras (protocole intensifié vs protocole standard)
•Evaluer l’efficacité de l’intensification en termes de survie sans progression (SSP)
•Evaluer le rapport bénéfice/ risque relatif en utilisant l’approche Q-TWiST
Exploratoires :
•Evaluer la faisabilité du traitement intensifié en la comparant à celle du traitement standard, en termes de doses reçues et de dose-intensité.
•Identifier des facteurs pronostiques de SG des facteurs prédictifs de la réponse au traitement (facteurs cliniques et biologiques, dont la méthylation du promoteur du gène MGMT).
•Décrire les modalités de la progression (locale ou péri-locale, à distance dans le cerveau, à distance dans les méninges)
•Décrire les traitements post-progression
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Patient ≥18 years old
-Histological diagnosis of de novo GBM (extemporaneous diagnosis or standard pathological examination). In case of extemporaneous diagnosis, the patient can be included. If the diagnosis is not confirmed, the patient will be withdrawn from study.
-Time between initial surgery/biopsy and planned start of treatment (if allocated to the experimental arm) ≤ 15 days (ideally in the first 7 days)
-Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60%, or KPS <60% only related to glioma-related motor paresis.
-Adequate biological functions: neutrophils ≥ 1500/mm3, platelets ≥ 100 000/mm3 independent of transfusion, serum creatinine ≤ 1.5 times ULN; transaminases (ALAT/ ASAT) ≤ 3 times ULN; total bilirubin ≤ 1.5 times ULN (except in case of Gilbert’s disease)
-Common toxicity criteria (CTC) non hematological adverse events ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea, vomiting and neurological symptoms)
-Females of child bearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days prior to initiation of treatment. Sexually active patients must agree to use adequate and appropriate contraception while on study drug and for 6 months after stopping the study drug.
-Standard radiation therapy deemed feasible (60 Gy, 30 fractions)
-Time interval of less than 43 days between initial surgery/biopsy and planned start of radiation therapy
-Written informed consent from patient or the person of trust (“personne de confiance”)
-France and Belgium: Patient covered by the French or Belgian “Social Security” regime
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•Patient ≥18 ans
•Diagnostic histologique de GBM de novo (diagnostic extemporané ou examen pathologique standard). En cas de diagnostic extemporané, le patient peut être inclus. Si le diagnostic n'est pas confirmé, le patient sera retiré de l'étude.
•Délai entre la chirurgie/biopsie initiale et le début du traitement (pour le groupe expérimental) ≤ 15 jours (dans les 7 premiers jours si possible)
•Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60%, ou KPS < 60% uniquement lié à la parésie motrice associée au gliome.
•Fonctions biologiques adéquates: neutrophiles ≥ 1500 / mm3, plaquettes ≥ 100 000 / mm3 indépendamment de transfusions, créatinine sérique ≤ 1,5 fois LSN; transaminases (ALAT / ASAT) ≤ 3 fois la LSN; bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert)
•Critères généraux de toxicité (CTC): événements indésirables non hématologiques ≤ Grade 1 (sauf pour l'alopécie, les nausées, les vomissements et les symptômes neurologiques)
•Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse sérologique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les patients sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate et appropriée pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent l'arrêt du traitement.
•Radiothérapie standard réalisable (60 Gy, 30 fractions)
•Intervalle de temps inférieur à 43 jours entre la chirurgie/biopsie initiale et le début de la radiothérapie
•Consentement éclairé du patient ou de la personne de confiance
•France et Belgique: Patient couvert par le régime "Sécurité Sociale" française ou belge.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Secondary or recurrent glioblastoma (GBM)
-Planned use of tumor-treating electric fields
-Planned use of Carmustine implants
-Prior malignancy in the last 5 years before inclusion or concomitant
-Severe myelosuppression
-Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, excipients in the formulation or to dacarbazine (DTIC)
-Current or recent treatment with another experimental drug or patients included in a clinical therapeutic trial (in the 30 days prior to inclusion).
-Known current viral hepatitis, HIV infection or current active infectious disease
-Inability to swallow oral medications or any mal-absorption condition
-Pregnant or breastfeeding patients.
-Inability to comply with medical follow-up of the trial (geographical, social or psychic reasons)
-Person under guardianship or curatorship
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•Glioblastome secondaire ou récurrent (GBM)
•Utilisation prévue de champs électriques pour le traitement de la tumeur
•Utilisation d'implants contenant de la carmustine
•Antécédent d'autre cancer dans les 5 ans précédant l'inclusion
•Myélosuppression sévère avant inclusion
•Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude, aux excipients de la formulation ou à la dacarbazine (DTIC)
•Traitement actuel ou récent avec un autre médicament expérimental ou patients inclus dans un essai clinique à visée thérapeutique (dans les 30 jours précédant l'inclusion).
•Infection connue par les virus d'hépatite virale B ou C, par le VIH ou autre maladie infectieuse active
•Patients incapables d'avaler ou d'absorber correctement les médicaments par voie orale
•Femmes enceintes ou allaitantes.
•Patients incapables d'être compliants à l'essai (raisons géographiques, sociales ou psychiques)
•Patients sous tutelle ou curatelle
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival will be defined as time interval from randomization to death whatever the cause. Patients alive will be censored at the date of last news. |
Survie globale, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de décès quelle qu'en soit la cause. Les patients en vie seront censurés à la date des dernières nouvelles. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
3,5 years after the beginning of the study |
3,5 ans après le début de l'étude |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints
•Adverse events occurring from randomization until disease progression will be reported and graded using the NCI-CTCAE v5.0 classification, including those related to the underlying disease or its progression. All AE will be analyzed, and described according to the reported causal relationship. An AE will be classified as Severe AE if grade is equal or higher than 3 for extra-hematological AE and grade 4 for hematological AE.
•Progression-free survival will be defined as time interval from randomization to the first occurrence of progression according to RANO criteria as assessed by the treating physician, or death whatever the cause. Patients alive without progressive disease will be censored at the date of last news.
There will be no central radiological review. . The type of progression will be collected (local or peri-local, remotely in the brain, remotely in the meninges)
•Q-TWiST: Quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity
Exploratory endpoints
•Treatment doses will be computed for each treatment component (radiotherapy and chemotherapy), and by treatment phase (early TMZ / concomitant TMZ / adjuvant TMZ). Early administration of TMZ is unlikely to result in leucopenia and / or thrombocytopenia, which could prevent or inhibit conventional concomitant standard dose chemoradiotherapy. It could also lead to platelet transfusions or infections. Patients will be notified. The percentage of deliveries of complete chemoradiotherapy treatment (TMZ and radiotherapy) will be compared in both arms.
•Total dose of irradiation received and dose-intensity.
•Predictive factors of overall survival: the list of studied factors will be defined later. The methylation of the MGMT promoter is mandatory and will be done in each center. Tumor material will be stored in order to study other biomarkers.
•Description of the post-progression treatments: nature and duration.
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Secondaires
•Tolérance : tous les événements indésirables (dont ceux reliés à la maladie ou à sa progression) survenant entre la date de randomisation et la date de première progression, seront recueillis et gradés selon l’échelle NCI-CTCAE v 5.0. Un évènement indésirable de grade ≥ 3 sera considéré comme « sévère ».
•Survie sans progression, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de progression (critères RANO évalués par le centre investigateur, sans relecture centralisée) ou du décès quelle qu’en soit la cause. Les patients en vie sans progression sont censurés à la date des dernières nouvelles. Les modalités de la progression seront collectées (locale ou péri-locale, à distance dans le cerveau, à distance dans les méninges).
•Q-TWiST: Temps sans progression et sans toxicité sévère.
Paramètres exploratoires
•Dose totale cumulée de témozolomide sur la durée complète du traitement (mg/m²) et dose-intensité en témozolomide (dose en mg/m²/semaine) sur la durée complète du traitement et dans les différentes phases du traitement (en distinguant : avant le début de la radiothérapie, en concomitant à la radiothérapie et après la radiothérapie)
•Dose totale d’irradiation reçue et dose-intensité
•Pour l’analyse exploratoire des facteurs pronostiques et prédictifs de la survie globale, la liste des facteurs étudiés sera définie ultérieurement. La méthylation du promoteur de la MGMT est obligatoire et sera faite dans chaque centre. Du matériel tumoral sera stocké afin de pouvoir étudier d’autres biomarqueurs.
•Description des traitements post-progression : nature et durée
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
3,5 years after the beginning of the study |
3,5 ans après le début de l'étude |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Le même médicament avec un schéma d'administration standard |
The same medicinal product with a standard administration scheme |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 43 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the trial is the last visit of the last subject undergoing the trial. Forecast finish date (LPLV): Mars 2022 |
The end of the trial is the last visit of the last subject undergoing the trial. : Fin prévisionnelle de la recherche (LPLV) : Mars 2022 |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |