E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
treatment naïve aGvHD grades II-IV or steroid-refractory aGvHD grades II-IV |
EICHa de grado II-IV sin tratamiento previo o EICHa refractaria a esteroides de grado II-IV. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
acute Graft vs Host Disease |
Enfermedad aguda de injerto contra huésped |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10064677 |
E.1.2 | Term | Graft versus host disease in intestine |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10075161 |
E.1.2 | Term | Graft versus host disease in GI tract |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I To assess pharmacokinetic (PK) parameters of ruxolitinib for patients with aGvHD and SR-aGvHD and define an age appropriate RP2D for each of the groups 2-4 Group 2: age ≥6y to <12y Group 3: age ≥2y to <6y Group 4: age ≥28days to < 2y
Phase II To measure the activity of ruxolitinib in patients with aGvHD or SR-aGvHD assessed by Overall Response Rate (ORR) at Day 28 |
Fase I Evaluar los parámetros de farmacocinética (PK) de ruxolitinib en pacientes con EICHa y EICHa-RE y definir una edad apropiada para la dosis recomendada en la fase II (RP2D) en cada uno de los grupos 2-4: Grupo 2: edades comprendidas entre ≥ 6 y < 12 años Grupo 3: edades comprendidas entre ≥ 2 y < 6 años Grupo 4: edades comprendidas entre ≥ 28 días y < 2 años
Fase II Medir la actividad de ruxolitinib en pacientes con EICHa de grado II-IV o EICHa-RE de grado II-IV evaluada mediante la tasa de respuesta global (ORR) el día 28. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary: To assess the rate of durable ORR at Day 56
Other secondary: - To estimate ORR at Day 14 - To assess pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships - To assess Duration of response - To assess the cumulative steroid dose until Day 56 - To evaluate the safety and tolerability of ruxolitinib - To evaluate effect of ruxolitinib on markers of bone development in pediatric patients - To assess Overall Survival (OS) - To assess Event-Free Survival (EFS) - To assess Failure-Free Survival (FFS) - To assess Non Relapse Mortality (NRM) - To assess incidence of Malignancy Relapse/Progression (MR) - To measure the incidence of cGvHD - To assess graft failure - To describe the acceptability and palatability assessments of the ruxolitinib formulation |
Objetivo secundario principal: Evaluar la tasa de ORR duradera el día 56
Otros secundarios: -Evaluar la ORR en el dia 14. -Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas -Evaluar la duración de respuesta. -Evaluar la dosis acumulada de esteroides hasta el día 56. -Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ruxolitinib. -Evaluar el efecto de ruxolitinib en los marcadores de desarrollo óseo en los pacientes pediátricos. -Evaluar la supervivencia global (OS). -Evaluar la supervivencia libre de eventos (EFS). -Evaluar la supervivencia libre de fallos (FFS). -Evaluar la mortalidad libre de recaída (NRM). -Evaluar la incidencia de recaída de la neoplasia maligna/progresión (MR). -Medir la incidencia de EICHc. -Evaluar el rechazo del injerto. -Describir las evaluaciones de aceptabilidad y palatabilidad de la formulación de ruxolitinib. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female patients age ≥28 days and <18 years at the time of informed consent. • Patients who have undergone alloSCT from any donor source (matched unrelated donor, sibling, haplo-identical) using bone marrow, peripheral blood stem cells, or cord blood. Recipients of myeloablative or reduced intensity conditioning are eligible. • Patients with a confirmed diagnosis of grades II-IV aGvHD (Harris 2016) within 48 hours prior to study treatment start. Biopsy confirmation of aGvHD is recommended but is not required. Enrollment should not be delayed awaiting biopsy or athology results. Should the biopsy results not confirm aGvHD, however, the patient must discontinue from the study if study treatment has already been started. Patients may have either: Treatment-naïve aGvHD (criteria per Harris et al. 2016) OR Steroid refractory aGvHD as per institutional criteria, and the patient is currently receiving systemic corticosteroids. • Evident myeloid engraftment with ANC > 1,000/μl and platelet count >20,000/μl. (Use of growth factor supplementation and transfusion support is allowed.)
Other inclusion criteria as per full protocol may apply. |
-Pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre ≥ 28 días y < 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado. -Pacientes que se hayan sometido a un TACM de cualquier fuente de donante (donante no emparentado compatible, hermano, haploidéntico) usando medulla ósea, células madre de sangre periférica o sangre de cordón. Los receptores de acondicionamiento mieloablativo o de intensidad reducida son elegibles. -Pacientes con un diagnóstico confirmado de EICHa de grado II-IV durante las 48 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se recomienda la confirmación de la EICHa mediante biopsia, aunque no es obligatoria. La inclusión no deberá demorarse a la espera de la biopsia o de los resultados de anatomía patológica. No obstante, en caso de que los resultados de la biopsia no confirmen la EICHa, el paciente debe discontinuar el estudio si ya se ha iniciado el tratamiento del estudio. Los pacientes pueden presentar: EICHa sin tratamiento previo según se indica en la Tabla 8-2 (Harris et al. 2016) O EICHa refractaria a esteroides según los criterios del centro, y que el paciente esté recibiendo actualmente tratamiento con corticosteroides sistémicos. -Injerto mieloide evidente con RAN > 1000/μl y recuento de plaquetas > 20 000/μl. (El uso de suplementos de factores de crecimiento y soporte transfusional está permitido).
Para mas criterios de inclusion ver protocol completo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Has received the following systemic therapy for aGvHD: a) Treatment-naïve aGvHD patients have received any prior systemic treatment of aGvHD except for a maximum 72h of prior systemic corticosteroid therapy of methylprednisolone or equivalent after the onset of acute GvHD. Patients are allowed to have received prior GvHD prophylaxis which is not counted as systemic treatment (as long as the prophylaxis was started rior to the diagnsosis of aGvHD); OR b) SR-aGvHD patients have received two or more prior systemic treatments for aGvHD in addition to corticosteroids • Clinical presentation resembling de novo chronic GvHD or GvHD overlap syndrome with both acute and chronic GvHD features (as defined by Jagasia et al 2015). • Failed prior alloSCT within the past 6 months. • Presence of relapsed primary malignancy, or who have been treated for relapse after the alloSCT was performed, or who may require rapid immune suppression withdrawal of immune suppression as pre-emergent treatment of early malignancy relapse. • Acute GvHD occurring after non-scheduled donor leukocyte infusion (DLI) administered for preemptive treatment of malignancy recurrence. Note: Patients who have received a scheduled DLI as part of their transplant procedure and not for management of malignancy relapse are eligible. • Any corticosteroid therapy for indications other than aGvHD at doses > 1 mg/kg/day methylprednisolone (or equivalent prednisone dose 1.25 mg/kg/day) within 7 days of Screening. Routine corticosteroids administered during conditioning or cell infusion is allowed. • Patients who received JAK inhibitor therapy for any indication after initiation of current alloSCT conditioning.
Additional exclusion criteria as per full protocol may apply. |
Pacientes que hayan recibido el siguiente tratamiento sistémico para la EICHa: a) pacientes con EICHa sin tratamiento previo que hayan recibido algún tratamiento sistémico anterior para la EICHa salvo durante un máximo de 72 horas de tratamiento con corticosteroides sistémicos (metilprednisolona o equivalente) después de la aparición de la EICH aguda. Los pacientes pueden haber recibido profilaxis previa para la EICH que no se considere tratamiento sistémico (siempre y cuando la profilaxis se haya iniciado antes del diagnostic de la EICHa); O b) pacientes con EICHa-RE que hayan recibido dos o más tratamientos sistémicos previos para la EICHa además de los corticosteroids. -Presentación clínica que se asemeje a la GvHD crónica de novo o syndrome solapado de GvHD con características tanto agudas como crónicas de GvHD (según lo definido por Jagasia et al. 2015). -Pacientes que no hayan respondido a un TACM previo durante los últimos 6 meses. -Recaída de la neoplasia maligna primaria o pacientes que hayan recibido tratamiento para la recaída después de realizarse el TACM, o que puedan requerir la retirada rápida de la inmunosupresión como tratamiento preemergente para la recaída prematura de la neoplasia maligna. -EICH aguda que se produzca después de una infusión de leucocitos del donante (DLI) no programada, administrada para el tratamiento anticipado de la recaída de la neoplasia maligna. Nota: los pacientes que hayan recibido una DLI programada como parte de su procedimiento de trasplante y no para el tratamiento de la recaída de la neoplasia maligna son elegibles. -Cualquier tratamiento con corticosteroides para otras indicaciones salvo EICHa en dosis > 1 mg/kg/día de metilprednisolona (o dosis de prednisone equivalente de 1,25 mg/kg/día) durante los 7 días anteriores a la selección. La administración rutinaria de corticosteroides durante el acondicionamiento o la infusión de células está permitida. -Pacientes que hayan recibido tratamiento con inhibidores JAK para cualquier indicación tras el inicio del acondicionamiento actual del TACM.
Para mas criterios de exclusion ver protocol completo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I: - Measurement of PK parameters in aGvHD and SR-aGvHD patients: AUC, Cmax, T1/2, Ctrough using extensive PK sampling in Groups 1-3 and sparse sampling in Group 4
- Age-based determination of RP2D for each of the groups 2-4, based on observed PK parameters
Phase II: - Overall response rate (ORR) at Day 28, defined as the proportion of patients demonstrating a complete response (CR) or partial response (PR) without requirement for additional systemic therapies for an earlier progression, mixed response or non-response. Scoring of response will be relative to the organ stage at the start of the study treatment |
Fase I: - Medición de parámetros de PK en pacientes con EICH aguda y EICHa-RE: AUC, Cmax, T1/2, Cvalle utilizando un amplio muestreo de PK en los grupos 1-3 y un muestreo escaso en el grupo. -Determinar la edad apropiada para la dosis recomendada en la fase II (RP2D) en cada uno de los grupos 2-4, basada en los parametros de farmacodinamica observados.
Fase II: -La ORR del día 28, definida como el porcentaje de pacientes que demuestran una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) sin necesidad de tratamientos sistémicos adicionales para una progresión precoz, respuesta mixta o no respuesta. La puntuación de la respuesta será relativa al estadio del órgano al inicio del tratamiento del estudio |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I: - 28 days - 28 days
Phase II: - 28 days |
Fase I: -28 dias -28 dias
Fase II: -28 dias |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary: Proportion of all patients who achieve a CR or PR at Day 28 and maintain a CR or PR at Day 56
Other secondary: - Proportion of patients who achieved ORR (CR+PR) at Day 14 - PK parameters (such as AUC, Cmax, Ctrough) versus safety, efficacy, and PD biomarkers, as appropriate - Duration of response (DOR) is assessed for responders only and is defined as the time from first response until aGvHD progression or the date of additional systemic therapies for aGvHD. Onset of chronic GvHD, or death without prior observation of aGvHD progression are considered as competing risks - Weekly cumulative steroid dose for each patient up to Day 56 - Assess changes in soluble markers for bone resorption and formation, including but not limited to CTX, osteopontin and BALP - Overall survival, defined as the time from the start of treatment to the date of death due to any cause - Event-free survival, defined as the time from start of treatment to the date of hematologic disease relapse/progression, graft failure, or death due to any cause - Failure-free survival, defined as the time from the start of treatment to date of hematologic disease relapse/progression, non-relapse mortality, or addition of new systemic aGvHD treatment - Non-relapse mortality (NRM), defined as the time from start of treatment to date of death not preceded by hematologic disease relapse/progression - Malignancy Relapse/Progression (MR), defined as the time from start of treatment to hematologic malignancy relapse/progression. Calculated for patients with underlying hematologic malignant disease - cGvHD, defined as the diagnosis of any cGvHD including mild, moderate, severe - Monitoring of donor cell chimerism, defined as initial whole blood or marrow donor chimerism >5% declining to <5% on subsequent measurements compared to baseline - Questionnaire on acceptability and palatability for dose forms used after first dose, 1 month and 6 months |
Principales secundarios: Porcentaje de todos los pacientes que alcancen una RC o RP el día 28 y que mantengan una RC o RP el día 56.
Otros secundarios: -Porcentaje de pacientes que alcancen ORR (RC+RP) el dia 14. -Parametros de farmacocinetica (como AUC, Cmax, Cvalle) frente a la seguridad, eficacia y biomarcadores farmacodinamicos segun proceda -El tiempo de duración de la respuesta (DOR) se evalúa únicamente en los respondedores y se define como el tiempo desde la primera respuesta hasta la progresión de la EICH aguda o la fecha de los tratamientos sistémicos adicionales para la EICH aguda. El inicio de EICH crónica, o la muerte sin observación anterior de la progresión de la EICH aguda se consideran riesgos competitivos. -La dosis semanal acumulativa de esteroides para cada paciente hasta el día 56. -Evaluar los cambios en los marcadores solubles para la resorción y formación ósea, incluidos, entre otros, CTX, osteopontina y BALP. -La supervivencia global se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. -La supervivencia libre de acontecimientos, que se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de recidiva/progresión de la enfermedad hematológica, rechazo del injerto, o muerte por cualquier causa. -La supervivencia libre de fallos, que se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de recidiva/progresión de la enfermedad hematológica, mortalidad sin recidiva, o adición de un nuevo tratamiento sistémico para la EICH aguda. -La mortalidad sin recidiva (NRM), que se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte no precedida por recidiva/progresión de la enfermedad hematológica. -Recidiva/progresión del tumor maligno (MR), que se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la recidiva/progresión del tumor maligno hematológico. Calculado para los pacientes con enfermedad hematológica maligna subyacente. -EICH crónica, que se define como el diagnóstico de cualquier EICH crónica leve, moderada o grave. -Monitorización del quimerismo del donante de células, que se define como el quimerismo inicial de sangre completa o de médula del paciente > 5 % que disminuye a < 5 % en mediciones posteriores comparadas con la basal. -Cuestionario de aceptabilidad y palatabilidad de las formas de dosis utilizadas después de la primera dosis, 1 mes y 6 meses. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key secondary: - Day 56
Other secondary: - Day 14 - 24 weeks - 48 weeks - up to 56 days - 24 weeks - 2 years - 2 years - 2 years - 2 years - 2 years - 2 years - 2 years - 24 weeks |
Principal secundario: -Dia 56
Otros secundarios: -Dia 14 -24 semanas -48 semanas -Hasta 56 dias -24 semanas -2 años -2 años -2 años -2 años -2 años -2 años -2 años -24 semanas |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
palatability assessment of the oral formulation |
Evaluación de la palatabilidad de la formulación oral |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
dose finding in paediatric patients |
búsqueda de dosis en pacientes pediatricos |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Canada |
Chile |
France |
Germany |
Hong Kong |
Italy |
Japan |
Netherlands |
Slovenia |
Spain |
Turkey |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last patient last visit |
Último paciente, última visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |