| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| treatment naïve aGvHD grades II-IV or steroid-refractory aGvHD grades II-IV |
| GVHa de grade II-IV ou GVHa réfractaire aux corticostéroïdes (SR-GVHa) de grade II à IV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| acute Graft vs Host Disease |
| GVHa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064677 |
| E.1.2 | Term | Graft versus host disease in intestine |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10075161 |
| E.1.2 | Term | Graft versus host disease in GI tract |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I
To assess pharmacokinetic (PK) parameters of ruxolitinib for
patients with aGvHD and SR-aGvHD and define an age appropriate RP2D for each of the groups 2-4
Group 2: age ≥6y to <12y
Group 3: age ≥2y to <6y
Group 4: age ≥28days to < 2y
Phase II
To measure the activity of ruxolitinib in patients with aGvHD
or SR-aGvHD assessed by Overall Response Rate (ORR) at Day 28 |
Phase I
Evaluer les paramètres PK du ruxolitinib chez les patients atteints de GVHa et de SR-GVHa et définir une
dose recommandée pour la phase II (DRP2) adaptée à l’âge du patient pour chacun des Groupes 2 à 4
Groupe 2 : âge ≥ 6 ans à < 12 ans
Groupe 3 : âge ≥ 2 ans à < 6 ans
Groupe 4 : âge ≥ 28 jours à < 2 ans
Phase II
Evaluer l’efficacité du ruxolitinib chez des patients atteints de GVHa ou de SR-GVHa, mesurée par le taux de réponse globale (TRG) au Jour 28. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary:
To assess the rate of durable ORR at Day 56
Other secondary:
- To estimate ORR at Day 14
- To assess pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships
- To assess Duration of response
- To assess the cumulative steroid dose until Day 56
- To evaluate the safety and tolerability of ruxolitinib
- To evaluate effect of ruxolitinib on markers of bone development in pediatric patients
- To assess Overall Survival (OS)
- To assess Event-Free Survival (EFS)
- To assess Failure-Free Survival (FFS)
- To assess Non Relapse Mortality (NRM)
- To assess incidence of Malignancy Relapse/Progression (MR)
- To measure the incidence of cGvHD
- To assess graft failure
- To describe the acceptability and palatability assessments of the ruxolitinib formulation |
Objectif secondaire clé
Evaluer le TRG durable au Jour 56
Autre secondaires:
- Estimer le TRG au Jour 14
- Evaluer les relations entre la PK et la pharmacodynamique
- Evaluer la durée de la réponse (DDR)
- Evaluer la dose cumulée de stéroïdes jusqu’au Jour 56
- Evaluer l’innocuité et la tolérance au ruxolitinib
- Evaluer l’effet du ruxolitinib sur les marqueurs du développement osseux chez des patients pédiatriques
- Evaluer la survie globale (SG)
- Evaluer la survie sans événement
- Evaluer la survie sans échec
- Evaluer la mortalité sans rechute
- Evaluer l’incidence de la progression/rechute du cancer
- Mesurer l’incidence de GVHc
- Evaluer l’échec de la greffe
- Décrire les évaluations de l’acceptabilité et de la palatabilité du ruxolitinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female patients age ≥28 days and <18 years at the time of informed consent.
• Patients who have undergone alloSCT from any donor source (matched unrelated donor, sibling, haplo-identical) using bone marrow,
peripheral blood stem cells, or cord blood. Recipients of myeloablative or reduced intensity conditioning are eligible.
• Patients with a confirmed diagnosis of grades II-IV aGvHD (Harris 2016) within 48 hours prior to study treatment start.
Biopsy confirmation of aGvHD is recommended but is not required. Enrollment should not be delayed awaiting biopsy or
athology results. Should the biopsy results not confirm aGvHD, however, the patient must discontinue from the study if
study treatment has already been started. Patients may have either: Treatment-naïve aGvHD (criteria per Harris et al. 2016)
OR Steroid refractory aGvHD as per institutional criteria, and the patient is currently receiving systemic corticosteroids.
• Evident myeloid engraftment with ANC > 1,000/μl and platelet count >20,000/μl. (Use of growth factor supplementation and transfusion support is allowed.)
Other inclusion criteria as per full protocol may apply. |
• Garçon ou fille âgé(e) d’au moins 28 jours et de moins de 18 ans au moment de la signature du consentement
• Patient ayant eu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, quelle que soit la source du donneur (donneur étranger compatible, frère ou soeur, haplo-identique), à partir de moelle osseuse, de cellules souches du sang périphérique ou de sang de cordon. Les patients ayant reçu un conditionnement d’intensité réduite ou myéloablatif sont éligibles
• Diagnostic confirmé de GVH aiguë de grade II-IV dans les 48 heures précédant le début du traitement à l’étude. La confirmation du diagnostic par biopsie est recommandée mais n’est pas obligatoire. L’inclusion ne doit pas être retardée en attendant les résultats d’anatomopathologie ou de la biopsie. Cependant, si les résultats de la biopsie ne confirment pas la GVH, la participation du patient à l’étude devra être arrêtée si le traitement a déjà été commencé. Les patients peuvent avoir soit :
- Une GVHa de grade II-IV n’ayant jamais été traitée (criteria per Harris et al. 2016)
OU
- Une GVHa réfractaire aux stéroïdes, d’après les critères institutionnels, recevant actuellement des corticostéroïdes systémiques
•Evidence de prise de greffe au niveau des cellules myéloïdes avec un nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1000/μl et un nombre de plaquettes supérieur à 20000/μl (L’utilisation d’un traitement de support comme les facteurs de croissance et la transfusion est autorisée)
D'autres critères d'inclusion peuvent s'appliquer |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Has received the following systemic therapy for aGvHD: a)
Treatment-naïve aGvHD patients have received any prior systemic treatment of aGvHD except for a maximum 72h of prior systemic corticosteroid therapy of methylprednisolone or equivalent after the onset of acute GvHD. Patients are allowed to have received prior GvHD prophylaxis which is not counted as systemic treatment (as long as the prophylaxis was started
rior to the diagnsosis of aGvHD); OR b) SR-aGvHD patients have received two or more prior systemic treatments for aGvHD in addition to corticosteroids
• Clinical presentation resembling de novo chronic GvHD or GvHD overlap syndrome with both acute and chronic GvHD features (as defined by Jagasia et al 2015).
• Failed prior alloSCT within the past 6 months.
• Presence of relapsed primary malignancy, or who have been treated for relapse after the alloSCT was performed, or who may require rapid immune suppression withdrawal of immune suppression as pre-emergent treatment of early malignancy relapse.
• Acute GvHD occurring after non-scheduled donor leukocyte infusion (DLI) administered for preemptive
treatment of malignancy recurrence. Note: Patients who have received a scheduled DLI as part of their transplant procedure and not for management of malignancy relapse are eligible.
• Any corticosteroid therapy for indications other than aGvHD at doses > 1 mg/kg/day methylprednisolone (or equivalent prednisone dose 1.25 mg/kg/day) within 7 days of Screening. Routine corticosteroids administered during conditioning or cell infusion is allowed.
• Patients who received JAK
inhibitor therapy for any indication after initiation of current alloSCT conditioning.
Additional exclusion criteria as per full protocol may apply. |
• Patient ayant reçu un traitement systémique pour la GVHa :
a. Les patients atteints de GVHa pas encore traités ne doivent pas avoir reçu de traitement pour la GVHa, à l’exception d’un traitement systémique antérieur par corticostéroïdes d’une durée de 72 h maximum (méthylprednisolone ou équivalent) après le début de la GVHa. Les patients peuvent avoir reçu une prophylaxie de la GVHa qui n’est pas considérée comme un traitement systémique
(tant que cette prophylaxie a débuté avant le diagnostic de GVHa) ;
OU
b. Patients atteints de SR-GVHa ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs pour la GVHa en plus des corticostéroïdes
•Tableau clinique évoquant une GVHc de novo ou un syndrome de superposition de GVH avec à la fois des aspects de GVHa et GVHc
•Echec d’une précédente alloSCT dans les 6 derniers mois
•Présence d’un cancer primitif en rechute, ou qui a été traité pour une rechute après la réalisation de l’alloSCT, ou qui nécessiterait l’arrêt du traitement immunosuppresseur comme traitement préventifde la rechute précoce du cancer
• GVHa apparaissant après administration non programmée de perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) pour le traitement préventif de recidive de malignité. Remarque : les patients qui ont reçu unee DLI prévue dans le cadre de leur transplantation et non pour la prise en charge de la rechute la malignité sont éligibles.
• Tout traitement par corticostéroïdes pour des indications autres que la GVHa à des doses de méthylprednisolone > 1 mg/kg/jour (ou une dose équivalente de prednisone de 1,25 mg/kg/jour) dans
les 7 jours précédant la sélection. Les corticostéroïdes standards administrés pendant le conditionnement ou la perfusion de cellules sont autorisés
•Patients ayant reçu un traitement par inhibiteur de JAK, quelle qu’en soit l’indication, après initiation du conditionnement pour l’allogreffe de cellules souches actuelle
D'autres critères d'exclusion peuvent s'appliquer |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I:
- Measurement of PK parameters in aGvHD and SR-aGvHD patients: AUC, Cmax, T1/2, Ctrough using extensive PK sampling in Groups 1-3 and sparse sampling in Group 4
- Age-based determination of RP2D for each of the groups 2-4, based on observed PK parameters
Phase II:
- Overall response rate (ORR) at Day 28, defined as the proportion of patients demonstrating a
complete response (CR) or partial response (PR) without requirement for additional systemic therapies for an earlier progression, mixed response or non-response. Scoring of response will be relative to the organ stage at the start of the study treatment |
Phase I:
Mesure des paramètres PK chez des patients atteints de GVHa et de SR-GVHa : AUC, Cmax, T1/2, Ctrough en utilisant des analyses PK complètes pour les Groupes 1-3 et des
analyses PK partielles pour le Groupe 4
- Identification de la DRP2 pour chacun des Groupes 2 à 4 d’après les paramètres PK observes
Phase II
TRG au Jour 28, défini comme la proportion de patients qui présentent une réponse complète
(RC) ou partielle (RP) sans nécessiter de traitement systémique supplémentaire pour une
progression plus précoce, une réponse mitigée ou une absence de réponse. L’évaluation de la
réponse sera faite par rapport aux degrés d’atteinte des différents organes à l’instauration du
traitement à l’étude |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I:
- 28 days
- 28 days
Phase II:
- 28 days |
Phase I:
- 28 jours
- 28 jours
Phase II:
- 28 jours |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary:
Proportion of all patients who achieve a CR or PR at Day 28 and maintain a CR or PR at Day 56
Other secondary:
- Proportion of patients who achieved ORR (CR+PR) at Day 14
- PK parameters (such as AUC, Cmax, Ctrough) versus safety, efficacy, and PD biomarkers, as
appropriate
- Duration of response (DOR) is assessed for responders only and is defined as the time from first response until aGvHD progression or the date of additional systemic therapies for aGvHD. Onset of chronic GvHD, or death without prior observation of aGvHD progression are considered as competing risks
- Weekly cumulative steroid dose for each patient up to Day 56
- Assess changes in soluble markers for bone resorption and formation, including but not limited to CTX, osteopontin and BALP
- Overall survival, defined as the time from the start of treatment to the date of death due to any cause
- Event-free survival, defined as the time from start of treatment to the date of hematologic disease relapse/progression, graft failure, or death due to any cause
- Failure-free survival, defined as the time from the start of treatment to date of hematologic
disease relapse/progression, non-relapse mortality, or addition of new systemic aGvHD treatment
- Non-relapse mortality (NRM), defined as the time from start of treatment to date of death not
preceded by hematologic disease relapse/progression
- Malignancy Relapse/Progression (MR), defined as the time from start of treatment to hematologic malignancy relapse/progression. Calculated for patients with underlying hematologic malignant disease
- cGvHD, defined as the diagnosis of any cGvHD including mild, moderate, severe
- Monitoring of donor cell chimerism, defined as initial whole blood or marrow donor chimerism
>5% declining to <5% on subsequent measurements compared to baseline
- Questionnaire on acceptability and palatability for dose forms used after first dose, 1 month and 6 months |
Secondaire clé:
Proportion de patients qui présentent une RC ou une RP au Jour 28 et maintiennent une RC ou une RP au Jour 56
Autre secondaire clé:
-Proportion de patients qui présentent une réponse au traitement (RC+RP) au Jour 14
- Paramètres PK (tels que AUC, Cmax, Ctrough) en fonction de l’innocuité, l’efficacité et les biomarqueurs, le cas échéant
- La durée de la réponse (DDR) est évaluée seulement pour les patients répondant au traitement. Elle est définie comme le temps entre la première réponse et la progression de la GVHa ou la date d’ajout de traitements systémiques supplémentaires contre la GVHa. L’apparition d’une GVHc ou le décès sans observation préalable d’une progression de la GVHa sont considérés comme des risques concurrents
- Dose cumulée par semaine pour chaque patient jusqu’au Jour 56
- Evaluer les changements dans les marqueurs solubles de la résorption et de la formation osseuse, incluant entre autres les télopeptides C-terminaux du collagène de type I (CTX), l'ostéopontine et la phosphatase alcaline osseuse (BALP)
- Survie globale (SG), définie comme le temps entre le début du traitement et la date du décès quelle qu’en soit la
cause
- Survie sans événement, définie comme le temps entre l’instauration du traitement et la date de
progression/rechute de la maladie hématologique, d’échec de la greffe ou de décès quelle
qu’en soit la cause
- Survie sans échec, définie comme le temps entre l’instauration du traitement et la date de progression/rechute de la maladie hématologique, de la mortalité sans rechute ou de l’ajout d’un nouveau traitement systémique contre la GVHa
- Mortalité sans rechute, définie comme le temps entre l’instauration du traitement et la date de
décès sans rechute/progression de la maladie hématologique préalable
- Progression/rechute du cancer, définie comme le temps entre l’instauration du traitement et la progression/rechute du cancer hématologique. Cela sera calculé pour les patients atteints de cancer hématologique
- GVHc, définie par le diagnostic de toute forme de GVHc : légère, modérée ou severe
- Surveillance du chimérisme des cellules du donneur, défini comme un chimérisme initial du sang total ou de la moelle osseuse du donneur > 5% diminuant à < 5% lors des mesures suivantes par rapport à la baseline
- Questionnaire sur l’acceptabilité et la palatabilité pour des formes pharmaceutiques utilisées
après la première dose, 1 mois et 6 mois |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key secondary:
- Day 56
Other secondary:
- Day 14
- 24 weeks
- 48 weeks
- up to 56 days
- 24 weeks
- 2 years
- 2 years
- 2 years
- 2 years
- 2 years
- 2 years
- 2 years
- 24 weeks |
Key secondary:
-jour 56
Other secondary:
- Jour14
- 24 semaines
- 48 semaines
- jusqu’à 56 jours
- 24 semaines
2 ans
- 2 ans
- 2 ans
- 2 ans
- 2 ans
- 2 ans
- 2 ans
- 24 semaines |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| palatability assessment of the oral formulation |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose finding in paediatric patients |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Slovenia |
| Spain |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient last visit |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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