| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cervical Dystonia |
| Distonia Cervicale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cervical Dystonia |
| Distonia Cervicale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064124 |
| E.1.2 | Term | Cervical dystonia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the long-term safety of multiple continuous treatments of DAXI for injection
- To assess immunogenicity to BoNTA and RTP004 after multiple treatments of DAXI for injection |
Valutare la sicurezza a lungo termine di trattamenti continui multipli di DAXI per iniezione
Valutare l'immunogenicità a BoNTA e RTP004a dopo trattamenti multipli di DAXI per iniezione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the long-term efficacy of multiple continuous treatments of DAXI for injection
- To establish the inter-treatment time interval or duration of effect
- To evaluate changes in symptom burden, daily activities, and psychosocial functioning after multiple continuous treatments of DAXI for injection |
- Valutare l'efficacia a lungo termine di trattamenti continui multipli di DAXI per iniezione
- Stabilire l'intervallo di tempo inter-trattamento o la durata dell'effetto
- Valutare le variazioni nel carico dei sintomi, nelle attività quotidiane e nel funzionamento psicosociale dopo trattamenti continui multipli di DAXI per iniezione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adults, 18 to 80 years of age
2. Meets diagnostic criteria for isolated CD (idiopathic; dystonic symptoms localized to the head, neck, shoulder areas) with at least moderate severity at Baseline (Day 1), defined as a TWSTRS-total score of at least 20, with at least 15 on the TWSTRS-Severity subscale, at least 3 on the TWSTRS-Disability subscale, and at least 1 on the TWSTRS-Pain subscale (minimum TWSTRS subscale criteria applicable only to subjects not previously enrolled in Study Protocol 1720302)
3. Subjects who were previously enrolled in Study Protocol 1720302, and completed the study, including:
a) Those with no reduction or have an increase from baseline in the average TWSTRS-total score at Weeks 4 and 6 (i.e., no improvement or worsened disease status), and the investigator agreed that there was a need for retreatment based on the subject’s symptoms and neurologic exam findings
b) Those who benefited from study treatment and completed follow up study visits up to the time point of when their TWSTRS-total score reached/exceeded their target TWSTRS score
c) Those who benefited from study treatment but subsequently experienced significant recurrence of CD symptoms (e.g. pain) during the study before their TWSTRS-total score reached their target TWSTRS score and requested retreatment, which the investigator determined was warranted based on the subject’s symptoms and neurologic exam findings
d) Those who completed study visits up to Week 36 and their TWSTRS-total score never reached their target TWSTRS score and they never requested another treatment. The investigator determined that these subjects can be followed in the OLS until their TWSTRS-total score is the same or higher than their target TWSTRS score or until they request retreatment, which the investigator determined is clinically indicated
4. De novo subjects (not previously enrolled in Study Protocol 1720302):
a) Naïve to BoNT treatment
b) BoNT treatment-experienced; if previously treated with BoNTA, the subject must have demonstrated a clinically meaningful response to the last BoNTA treatment based on the clinical judgment of the investigator
5. Written Inforrned Consent incuding authorization to release health information |
1. Adulti dai 18 agli 80 anni di età
2. Rispetto dei criteri diagnostici per CD isolata (idiopatica; sintomi distonici localizzati a livello di testa, collo, regione dorsale) con gravità almeno moderata al Basale (Giorno 1), definita come punteggio TWSTRS totale di almeno 20, con almeno 15 nella sottoscala TWSTRS-Gravità, almeno 3 nella sottoscala TWSTR-Disabilità ed almeno 1 nella sottoscala TWSTRS-Dolore) (criteri minimi della sottoscala TWSTRS applicabili solo ai soggetti non precedentemente arruolati nel Protocollo dello studio 1720302)
3. Soggetti precedentemente arruolati nel Protocollo dello studio 1720302 e che hanno completato lo studio, compresi:
a) Soggetti senza riduzione o che hanno un aumento dal basale nel punteggio TWSTRS totale alle Settimane 4 e 6 (cioè nessun miglioramento o aggravamento dello stato della malattia) e per i quali lo sperimentatore abbia convenuto che ci sia l'esigenza di ritrattamento in base ai loro sintomi e all'esame neurologico
b) Soggetti che hanno tratto benefici dal trattamento dello studio e che hanno completato le visite di follow-up dello studio fino al punto temporale in cui il punteggio TWSTRS aveva raggiunto o superato il TWSTRS bersaglio
c) Soggetti che hanno tratto beneficio dal trattamento dello studio, ma che in seguito hanno presentato una recidiva significativa di sintomi di CD (ad esempio, dolore) durante lo studio, prima che il loro punteggio TWSTRS totale raggiungesse il punteggio TWSTRS bersaglio e per i quali c'era un'esigenza di ritrattamento che lo sperimentatore ha ritenuto necessario in base ai sintomi e ai riscontri dell'esame neurologico
d) Soggetti che hanno completato le visite dello studio fino alla Settimana 36 e il cui punteggio TWSTRS totale non aveva mai raggiunto il TWSTRS bersaglio e che non hanno mai richiesto un altro trattamento. Lo sperimentatore ha stabilito che questi soggetti possono passare all'OLS finché il loro punteggio TWSTRS totale è uguale o superiore al loro punteggio TWSTRS bersaglio o finché non si renda necessario il ritrattamento, indicato clinicamente dallo sperimentatore
4. Soggetti sottoposti per la prima volta a trattamento (non precedentemente arruolati nel Protocollo dello studio 1720302):
a) Naïve al trattamento BoNT
b) Soggetti pretrattati con BoNT; se i soggetti sono stati trattati precedentemente con BoNTA, devono dimostrare una risposta clinicamente significativa all'ultimo trattamento BoNTA in base al giudizio clinico dello sperimentatore
5. Consenso informato scritto che comprende l’autorizzazione per il trattamento delle informazioni sulla salute |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Cervical dystonia attributable to an underlying etiology, (e.g., traumatic torticollis or tardive torticollis)
2. Predominant retrocollis or anterocollis CD
3. Significant dystonia in other body areas, or is currently being treated with botulinum toxin (BoNT) for dystonia in areas other than those associated with isolated CD
4. Severe dysphagia (Grade 3 or 4 on the Dysphagia Severity Scale) at Screening or Baseline (prior to study treatment)
5. Any neuromuscular neurological conditions that may place the subject at increased risk of morbidity with exposure to BoNT, including peripheral motor neuropathic diseases (e.g., amyotrophic lateral sclerosis and motor neuropathy, and neuromuscular junctional disorders such as Lambert-Eaton syndrome and myasthenia gravis)
6. Previous treatment with any BoNT product for any condition within the 14 weeks prior to Screening (applicable only to de novo subj.)
7. Botulinum neurotoxin treatment-experienced subjects who had suboptimal or no treatment response to the most recent BoNTA injection for CD, as determined by the PI; or history of primary or secondary non-response to BoNTA injections, known to have neutralizing antibodies to BoNTA; or have a history of botulinum toxin type B (rimabotulinumtoxinA [Myobloc/Neurobloc]) injection for CD due to non-response or suboptimal response to BoNTA (applicable only to de novo subjects)
8. Botulinum neurotoxin treatment-experienced subjects who had suboptimal or no treatment response to the most recent BoNTA injection for CD, as determined by the investigator, or history of primary or secondary non-response to BoNTA injections, known to have neutralizing antibodies to BoNTA, or have a history of botulinum toxin type B injection for CD due to non-response or suboptimal response to BoNTA
9. Use of deep brain stimulation, or intrathecal baclofen for dystonia
10. Subj. on oral medications for focal dystonia or neuroleptics for psychiatric conditions, who have not been stable on their regimen for at least 4 weeks prior to Screening
11. Neurological abnormalities in the neck other than CD
12. Previous neck surgery, phenol injection to the neck muscles, myotomy or denervation surgery in the neck/shoulder region
13. Profound atrophy of cervical muscul. or cervical contractures or cervical spinal deformity leading to marked limitat. on passive range of motion
14. Use of aminoglycoside antibiotics, polymyxins, lincosamides or other agents that might interfere with neuromuscular transmission within 14 days prior to Screen.
15. Women of child bearing potential, who have a positive pregn. test at Screen., or do not agree to use an effective method of birth control during the course of the study
16. Female, who is pregnant or nursing
17. Screen. 12-lead ECG with exclusionary conduction criteria of corrected QT interval: QTcF interval > 450 msec (males) or > 470 msec (females), heart block, or ventricular tachycardia
18. History of severe (stage 3) chronic obstructive pulmon. disease, or unstable pulmon. disease within 30 days prior to Screening
19. History of chronic or recurrent hypokalemia, or serum potassium < 2.5 mEq/L or mmol/L on chemistry at Screen.
20. History of congestive heart failure, (New York Heart Association Class III or IV), Torsade de Pointe (TdP), and/or Long QT Syndrome,
21. Participants in an investigational drug or device study within the last 30 days prior to Screen. except for prot. 1720302
22. Active skin infections at the injection sites which would put the subj. at increased risk of morbidity with BoNT injections
23. Presence of any blood coagulation disorder, or on anticoagulation treatment with international normalized ratio (INR) > 3.5
24. Any acute illnesses or medical cond. incl. cognitive impairment, significant psychiatric illnesses or symptoms that are not stable, and in the PI's opinion, could put the subj. at increased risk of morbidity, confound the study results, or interfere signific. with the subj. particip. in the study. |
1. Distonia cervicale attribuibile a eziologia sottostante (es. torcicollo traumatico o tardivo)
2. CD da torcicollo poster. o anter. predomin.
3. Distonia signif. in altre aree del corpo o attualm. trattata con tossina botulinica (BoNT) per distonia in aree diverse da quelle associate a CD isolata
4. Disfagia grave (Grado 3 o 4 sulla Dysphagia Severity Scale) allo Screen. o al Basale (prima del tratt. di studio)
5. Tutte le patologie neurom. BoNT che possono porre il sogg. a rischio aumentato di morbilità con esposiz. a BoNT, comprese le neuropatie motorie perifer. (es sclerosi laterale amiotrofica e neuropatia motoria e disturbi della giunzione neurom., come la sindrome di Lambert-Eaton e la miastenia grave)
6. Tratt. prec. con quals. prodotto BoNT per qls patologia nelle 14 sett. preced. allo Screen. (appl. solo ai sogg. de novo)
7. Sogg. pretrattati con neurotossina botulinica che hanno avuto una risp. subottimale o una non risposta al tratt. con iniez. di BoNTA più recente per la CD, per come stabilito dal PI; o con anamnesi di non risp. primaria o second. alle iniez. di BoNTA, che hanno notoriamente anticorpi neutralizzanti a BoNTA; o con anamnesi di iniez. per CD con tossina botulinica di tipo B (rimabotulinumtoxinA [Myoblo/Neurobloc]) per la CD dovuta alla mancata risp. o alla risp. subottimale a BoNTA (appl. solo ai sogg. de novo)
8. Sogg. con esper. di tratt. con neurotossina botulinica che hanno avuto una risp. subottimale o senza trattam. alla più recente iniez. di BoNTA per CD, come determ. dal PI, o anamnesi di non risp. primaria o secondaria alle iniezi. di BoNTA, noto per avere anticorpi neutralizzanti per BoNTA , o con una storia di tossina botulinica di tipo B iniettata per CD a causa di una mancata risp. o di una risp. subottimale a BoNTA
9. Uso della stimolaz. cerebr. profonda o baclofene intratecale per la distonia
10. Sogg. su farmaci orali per distonia focale o neurolettici per condiz. psichiatr., che non sono stati stabili sul loro regime almeno 4 sett. prima dello screen.
11. Anomalie neurol. nel collo diverse dallaCD
12. Preced. intervento chirurg. al collo, iniez. di fenolo ai muscoli del collo, miotomia o intervento chir. di denervazione nella regione collo/spalla
13. Atrofia profonda della muscolatura cervic., o contratture cervicali o deformità spinali cervicali che portano a marcate limitaz. sulla gamma passiva di movim.
14. Uso di antibiot. aminoglicosidici, polimixine, lincosammidi o altri agenti che potrebbero interferire con la trasmiss. Neuromusc. entro 14 gg prima dello screening
15. Donne potenz. fertili, che hanno un test di gravid. positivo allo Screen. o che non accettano di usare un metodo contracc. efficace durante lo studio
16. Femmina, che è incinta o che allatta
17. Screen. ECG a 12 derivaz. con criteri di conduz. esclusivi dell'intervallo QT corretto: intervallo QTcF> 450 msec (maschi) o> 470 msec (femmine), blocco cardiaco o tachicardia ventric.
18. Storia di malattia polmon. ostruttiva cronica grave (stadio 3) o malatt. polmon. instabile entro 30 gg prima dello screen.
19. Anamnesi di ipokaliemia cronica o ricorrente o potassio sierico <2.5 mEq / L o mmol / L in chimica allo Screen.
20. Storia di insuffic. cardiaca congestizia, (New York Heart Association di classe III o IV), Torsade de Pointe (TdP) e / o sindrome del QT lungo,
21. Partecip. a uno studio sperim. su farmaci o dispositivi negli ultimi 30 gg preced. lo screen. escluso il prot. 1720302
22. Infez. cutanee attive nei siti di iniez. che metterebbero il sogg. ad aumentato rischio di morbilità con iniez. di BoNT
23. qls disturbo della coagulazione del sangue o tratt. anticoag. con rapp. normalizzato internaz. (INR)> 3.5
24. Quals. malattia acuta o condiz. medica comprend. deterioram. cognitivo, malattie psich. signif. o sintomi non stabili e secondo il PI, potrebbe mettere il sogg. ad aumentato rischio di morbilità, confondere i risultati dello studio o interferire in modo signific. con la partec. del sogg. allo studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- The dose- and cycle-specific incidence of drug-related AEs
- The dose- and cycle-specific incidence of study drug discontinuation due to drug-related AEs
- The dose and cycle-specific incidence of treatment-emergent immunogenicity |
- L'incidenza specifica per dose e per ciclo degli AE correlati al farmaco
- L'incidenza specifica per dose e per ciclo dell'interruzione del farmaco dello studio a causa di AE correlati al farmaco
- L'incidenza specifica per dose e per ciclo dell'immunogenicità emergente dal trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| It will be assessed at weeks 4 and 6 |
| Sarà valutato alle settimane 4 and 6 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Inter-treatment time interval or duration of effect
- The dose- and cycle-specific average of the change in the TWSTRS-total score at Weeks 4 and 6 of each treatment cycle
- Percentage of subjects with at least “moderate” (a 2-point) improvement on CGIC at Week 4 or Week 6 of the treatment cycle
- Percentage of subjects with at least “moderate” (a 2-point) improvement on PGIC at Week 4 or Week 6 of the treatment cycle
- Changes in quality of life measures based on the CDIP-58 |
| Sarà valutato alla settimana 6 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| It will be assessed at week 6 |
- Intervallo di tempo inter-trattamento o durata dell'effetto
- Le medie specifiche per dose e ciclo della variazione del punteggio totale TWSTRS alle Settimane 4 e 6 di ogni ciclo di trattamento
- Percentuale di soggetti con un miglioramento almeno "moderato" (2 punti) al CGIC alla Settimana 4 o alla Settimana 6 del ciclo di trattamento
- Percentuale di soggetti con un miglioramento almeno "moderato" (2 punti) al PGIC alla Settimana 4 o alla Settimana 6 del ciclo di trattamento
- Variazioni della qualità della vita basate sul CDIP-58 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czech Republic |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of study is defined as LVLS or procedure (EU and non EU) |
| La conclusione della sperimentazione è definita come LVLS o procedura (EU e non EU) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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