| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nosocomial pneumonia or severe tracheobronchitis caused by Gram-negative pathogens in subjects that requiring mechanical ventilation. |
| Neumonía nosocomial o traqueobronquitis grave causada por una infección por bacilos gram-negativos en pacientes que requieren ventilación mecánica. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gram-Negative Lower Respiratory Tract Infection in Adult Patients with Intubated and Mechanically-Ventilated. |
| Infección en vías respiratorias bajas causadas por bacilos gram-negativos en pacientes intubados o con ventilación mecánica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To document the superiority of the MON4STRAT approach for reaching and maintaining a meropenem pre-determined PK-PD target (optimized for efficacy, mitigation of drug resistance and control of adverse effects) during the whole duration of treatment of hospitalized subjects with nosocomial pneumonia or severe tracheobronchitis requiring mechanical ventilation caused by Gram-negative pathogens when compared to conventional therapies. |
| Documentar la superioridad del abordaje MON4STRAT para alcanzar y mantener una diana PK-PD predeterminada (optimización de eficacia, disminución de resistencias a fármacos y control de efectos adversos) durante toda la duración del tratamiento de pacientes hospitalizados con neumonía nosocomial o traqueobronquitis grave causada por bacilos gram-negativos que requieren ventilación mecánica frente al tratamiento convencional. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine whether the MON4STRAT approach is associated with a relevant clinical benefit in terms of clinical cure rate, mortality, duration of mechanical ventilation, pathogen eradication, emergence of drug resistance, safety, and healthcare utilization. |
| Determinar si el enfoque MON4STRAT se asocia con un beneficio clínicamente relevante en términos de tasas de curación clínica, mortalidad, duración de la ventilación mecánica, erradicación de microorganismos patógenos, emergencia de resistencia microbiana, seguridad y uso de recursos de atención médica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The inclusion criteria are the following (all should be fulfilled):
1. Males and non-pregnant, non-lactating females, 18 years of age or older
2. Currently intubated and mechanically-ventilated subjects in the ICU
3. Suspicion of lower respiratory tract infection defined as at least two of the following:
fever, defined as a tympanic/ rectal/core temperature > 38,3°C , or hypothermia, defined as a rectal/core body temperature of < 35,0°C;
leukocyte count > 10 000/mm3 or < 4 500/mm3, or an immature neutrophil (band) count > 15% regardless of the peripheral leukocyte count;
new onset of purulent sputum or respiratory secretions, or a change in the character of sputum;
a new or progressive pulmonary infiltrate on chest X-rays.
4. Presence of Gram-negative organism(s) by Gram stain OR by culture of pre-therapy respiratory specimen (eg, endotracheal aspirate [ETA], bronchoalveolar lavage [BAL], or mini-BAL) OR previous colonization 48h before screening.
5. Initial empiric antimicrobial regimen combining meropenem with an aminoglycoside or a fluoroquinolone active on Pseudomonas, plus MRSA coverage when indicated, in accordance with the ATS/IDSA guidelines for HAP/VAP/HCAP.
6. At least two risk factors for multidrug-resistant organisms:
Antimicrobial therapy in the preceding two weeks;
Current hospitalization ≥ 5 days;
High frequency (> 10%) of antibiotic resistance in the community or in the specific hospital unit;
Immunosuppressive disease and/or therapy;
Residence in a nursing home or extended care facility.
7. Clinical pulmonary infection score (CPIS) ≥ 6
8. Expected to remain intubated and mechanically ventilated for ≥ 72 hours based on investigator estimate.
9. Expected to participate in the study through 28 days post first dose of meropenem.
10. Provision of written informed consent by the subject or a family member or a close relative within 36 hours after the beginning of the initial antibiotic therapy. [A waiver of consent will be asked to each Ethical Committee allowing for randomizing patients when they are unable to give consent and no, family member or a close relative can be contacted, in accordance with law specifications of emergency consent. In that case, patients will be asked to give their consent for continuation of the trial when their condition permits].
11. In order to be eligible for the primary microbiologically evaluable population (Micro-ITT Analysis Set), subjects must demonstrate presence of Gram-negative organism(s) by semi-quantitative or quantitative cultures of pre-therapy respiratory secretions in concentrations above prespecified values (ETA cultures ≥105 CFU/mL; BAL cultures ≥104 CFU/mL)
12. Affiliation to a social security system (recipient or assign) |
Los criterios de inclusión son los siguientes ( deben cumplirse todos):
1- Hombres y mujeres (no embarazadas ni en período de lactancia) mayores de edad.
2- Intubados y en ventilación mecánica, ingresados en la UCI el día de inclusión.
3- Con sospecha de infección del tracto respiratorio inferior que cumplan al menos dos de los siguientes criterios:
● Fiebre (temperatura timpánica/rectal o central > 38,3ºC) o hipotermia (temperatura rectal o central <35ºC).
● Leucocitos en sangre periférica > 10.000/mm3 o < 4.500mm3, o presencia de leucocitos inmaduros > 15% (independientemente del recuento total).
● Nueva aparición de esputo purulento o secreciones respiratorias, o cambios en las características de las mismas
● Aparición de nuevo infiltrado radiográfico o progresión de un infiltrado previo.
4- Presencia de bacilos gramnegativos en el examen microscópico directo y / o cultivo de muestras respiratorias pre-terapéuticas (p. Ej. AT, BAL o mini BAL).
5- Terapia antimicrobiana empírica inicial que incluya meropenem en comninación con un aminoglucósido o fluoroquinolona activos frente a Pseudomonas, mas un antibiótico activo frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina si fuera necesario, siguiendo las recomendaciones norteamericanas y europeas más recientes para la infección nosocomial broncopulmonar grave.
6- Que cumplan al menos dos factores de riesgo para infección por microorganismos multirresistentes :
● Administración de tratamiento antimicrobiano dentro de las dos semanas previas.
● Hospitalización durante al menos cinco días previo al reclutamiento.
● Existencia de una alta tasa de resistencia antibiótica (>10%) en la unidad hospitalaria.
● Terapia o enfermedad de base inmunosupresora.
● Paciente transferido a la unidad de cuidados intensivos desde un centro de larga estancia.
7- Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS score) ≥ 6
8- Expectativa de que el paciente vaya a permanecer intubado y ventilado mecánicamente durante al menos otras 72 horas más, según criterio del médico investigador.
9- Posibilidad de participación en el estudio durante al menos28 días tras la administración de la primera dosis de meropenem.
10- Obtención de un Consentimiento Informado escrito firmado por el paciente o su representante legal dentro de las siguientes 36 horas de iniciar la terapia antibiótica. Se solicitará una omisión de Consentimiento Informado al Comité de Ética que permita la inclusión y aleatorización de los pacientes cuando éstos no puedan dar su consentimiento y no se pueda contactar con su representante legal, según las leyes específicas para consentimiento de urgencia. En este caso se pedirá a los pacientes su consentimiento para continuar participando en el estudio cuando su condición clínica lo permita.
11- Para que el paciente sea elegible para la población evaluable microbiológicamente ("Conjunto de análisis Micro-ITT"), se debe demostrar la presencia de bacilos gramnegativos mediante cultivos semicuantitativos o cuantitativos de las muestras de secreciones respiratorias tomadas antes del meropenem, con recuentos de >10⁵ UFC/mL en cultivos de aspiración endotraqueal [AT] y / o ≥10⁴ UFC / mL en cultivos de lavado broncoalveolar [BAL].
12- Afiliación a un régimen de seguridad social |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Any of the following would exclude the subject from participation in the study:
1. Subjects who have received antibiotic therapy for Gram-negative LRT infection for ≥36 hours at the time of randomization
2. Subjects with known or suspected type 1 hypersensitivity (e.g., anaphylaxis) to betalactam and/or cephalosporin
3. Infection caused by a pathogen resistant to meropenem
4. Subjects taking valproic acid for a seizure disorder will not be included. Other anticonvulsants are allowed.
5. Subjects who have had a left hemisphere stroke (right hemisphere is allowed) within five days and there is an increased risk of fatal brain oedema as indicated by a major early computerized tomography hypodensity exceeding 50% of the middle cerebral artery territory, and/or involvement of additional vascular territories
6. Subjects who have cystic fibrosis, human immunodeficiency virus (HIV) infection with CD4 count < 100 cell/mm3 (HIV testing is not required as part of this protocol), or invasive fungal infection of the lung
7. Neutropenia (screening absolute neutrophil count < 103 neutrophils/mm3)
8. Bone marrow transplant
9. Subjects who have primary lung cancer with known endobronchial obstruction (postoperative patients after lung cancer resection are eligible for the study)
10. Subjects with another focus of infection requiring concurrent antibiotics that would interfere with evaluation of the response to study treatment
11. Subjects for whom therapy will require aerosolized antibiotics
12. Subjects for whom therapy will require intermittent hemodialysis (patients treated with continuous renal replacement techniques are eligible for the study)
13. Subjects only infected by Haemophilus spp.
14. Burns greater than 40% of total body surface area
15. Subjects with intractable septic shock (subjects requiring ongoing treatment with vasopressors will be eligible for the study if their hypotension is controlled and profound acidosis has resolved)
16. Rapidly fatal illness with death likely within the next 72 hours
17. Subjects who have been on mechanical ventilation for >28 days
18. Subjects who were previously enrolled in this study
19. Patients under curatorship or tutorship |
La existencia de un único de los siguientes criterios excluiría al paciente de la participación en el estudio:
1 -Pacientes que hayan recibido tratamiento antibiótico para el episodio infeccioso actual durante más de 36 horas en el momento de la aleatorización en el estudio
2- Pacientes con reacción de hipersensibilidad tipo I (p.e anafilaxia) conocida o sospechada a beta lactámicos.
3- Pacientes infectados por bacilos gram negativos resistentes a meropenem
4 - Pacientes que reciban ácido valproico para el tratamiento de la epilepsia. Otros anticonvulsivantes sí están permitidos.
5 - Paciente que haya sufrido un accidente cerebrovascular masivo dentro de los cinco días previos, en los que se evidencia un riesgo importante de edema cerebral en la TC (hipodensidad superior al 50% del territorio de la arteria cerebral media y / o afectación de territorios vasculares adicionales)
6 - Pacientes con fibrosis quística, HIV con CD4 < de 100 cel/mm3 (no se requiere hacer un test de VIH para el estudio) o infección fúngica invasiva pulmonar.
7 - Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm3)
8 - Paciente que haya recibidorecientemente un trasplante de progenitores hematopoyéticos
9 - Pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón primario con obstrucción endobronquial conocida (los pacientes que se han sometido a cirugía y que ya no tienen obstrucción bronquial después de la resección del cáncer de pulmón son elegibles en el estudio)
10 - Pacientes con otro foco de infección que requiera tratamiento con otros antibióticos que pudiesen interferir en la evaluación de la respuesta al tratamiento
11 - Pacientes que requieran antibioterapia en aerosol
12- Pacientes querequieran hemodiálisis intermitente (los pacientes tratados con terapia renal sustitutiva continua podrán ser incluidos en el estudio)
13 - Pacientes con infección única por Haemophilus spp.
14 - Mujeres que tengan un test de beta-hCG positivo
15 - Pacientes quemados en más del 40% de su superficie corporal
16 - El paciente que presenta shock séptico refractario (los pacientes que requieren un tratamiento continuo con vasopresores serán elegibles para el estudio si se controla su hipotensión y si se resuelve la acidosis (pH ≥ 7,25)
17 - Enfermedad de curso fatal con muerte esperada dentro de las siguientes 72 horas
18 - Pacientes que han estado en ventilación mecánica durante más de 28 días
19 - Pacientes bajo curaduría o tutoría |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The main PK/PD efficacy assessment will be determined every day during antibiotic treatment course in the modified intent-to-treat (ITT) study population. Primary endpoint is the proportion of time from day 1 after randomization to end of therapy (EOT) in which the free meropenem trough concentration in serum was maintained above 8 mg/L or above 4 x MIC if antibiotic MIC > 2 and ≤ 8 µg/mL, without exceeding 140 mg/L at peak level, as determined by a method of reference (HPLC). |
| El principal criterio de juicio clínico será determinado cada día de tratamiento en el grupo de intención de tratar (ITT set). Se trata del número de días entre el día 1 y la visita de fin de tratamiento (EOT), en los dos grupos de tratamiento, en los que la concentración libre de meropenem en suero determinada por el método de referencia (HPLC) alcance el objetivo PK/PD, (concentración valle de meropenem libre en plasma > 8 mg/L ó por encima de 4 veces la concentración mínima inhibitoria (CMI) si la misma es > 2, y menor o igual a 16 mg/L, sin exceder 140 mg/L como nivel pico) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of time from day 1 after randomization to end of therapy (EOT) in which the free meropenem trough concentration in serum was maintained above 8 mg/L or above 4 x MIC if antibiotic MIC >2 and ≤8 µg/mL, without exceeding 140 mg/L at peak level, as determined by a method of reference (HPLC) in the modified Micro-ITT (patients with microbiologically confirmed pneumonia or ventilator-associated tracheobronchitis) sets of patients.
Clinical response rates observed at test of cure (TOC) visit (7 to 10 days after last study drug infusion) in the modified ITT and Micro-ITT (patients with microbiologically confirmed pneumonia or ventilator-associated tracheobronchitis) sets of patients.
Rate of emergence of antibiotic resistance in P. aeruginosa and Acinetobacter spp.: defined as a change of antibiotic MIC by two tube dilutions (four fold) from baseline in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
Microbiological response rates at EOT and TOC (7 to 10 days after last meropenem infusion): will be judged as satisfactory (documented eradication, presumed eradication,) or unsatisfactory (documented persistence, presumed persistence, or recurrence), based on the results of the respiratory specimen cultures obtained at EOT and TOC.
Time to LRT bacterial eradication, as assessed by follow-up cultures of ETA obtained on days 3, 5, 7 and EOT in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
Day-14 and day-28 all-cause mortality in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
ICU and hospital length of stay in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
Number of mechanical ventilation-free days between days 1 and 28 after randomization, defined as the number of days of unassisted breathing in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
Number of antibiotic-free days between days 1 and 28, defined as the number of days without any antibiotics in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
CPIS and SOFA scores kinetics between day-1 and day-14 in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
Procalcitonin and/or C-reactive protein kinetics between day-1 and day-14 after randomization in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
Pharmacodynamic relationship existing between meropenem exposure in plasma and the probability of clinical and/or microbiological outcome in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients.
Pathogen-specific clinical and microbiological responses in the two treatment groups.
Number of serious adverse effects [SAEs] observed in the two groups. A special attention will be brought to neurologic complications observed in the two groups.
Rates of resistance of other Gram-negative bacteria (non-Pseudomonas or Acinetobacter spp) in the two treatment groups.
Healthcare resource utilization in the two treatment groups, as assessed by numbers of ICU and hospital days, duration of mechanical ventilation and antimicrobial therapy in the modified ITT and Micro-ITT sets of patients. |
− Proporción de tiempo entre D1 y el final del tratamiento (EOT) en el que la concentración residual de meropenem libre en el suero se mantiene por encima de 8 mg/L (o por encima de 4 x MIC si la CIM de meropenem si el microorganismo responsable de la infección es >2 y ≤8 mg/L), pero no más de 140 mg/L en la concentración máxima, según lo determinado por el método de referencia (HPLC) en el grupo de pacientes modificados con Micro-ITT.
− Tasas de respuesta clínica observadas durante la visita de TOC (prueba de curación, 7-10 días después de la última administración) en los dos grupos de población por intención de tratar (“ITT set”) y en el grupo de población con infección microbiológicamente documentada ("micro-ITT ").
− Tasa de emergencia de resistencia a los antibióticos (definida como un cambio en la CIM de al menos cuatro diluciones desde el inicio) en bacilos gram-negativos (P. aeruginosa y Acinetobacter spp.) y enterobacterias, observado en ambos grupos de la población ITT.
− Tasa de respuesta microbiológica observada al final del tratamiento ("EOT") y "TOC" (Test of Cure: 7 a 10 días después de la última infusión de meropenem) observada en los dos grupos de la población por ITT . La respuesta microbiológica se considerará satisfactoria (erradicación documentada, sospecha de erradicación) o insatisfactoria (persistencia documentada, presunta persistencia o recurrencia), basada en los resultados de los cultivos de muestras respiratorias obtenidas en "EOT" y "TOC".
− Tiempo requerido para lograr la erradicación de la (s) bacteria (s) responsable (s) de la infección del tracto respiratorio inferior observada tanto en el grupo ITT como en el grupo con infección documentada microbiológicamente ("micro-ITT"), evaluado a partir de los resultados de cultivos de monitorización de secreciones respiratorias obtenidas los días 3, 5, 7 y "EOT".
− Mortalidad por todas las causas, observada el día 14 y el día 28 en ambos grupos de la población establecida por ITT y en la población con infección documentada microbiológicamente ("micro-ITT").
− Duración de la hospitalización y estancia en la unidad de cuidados intensivos.
− Número de días de supervivencia sin ventilación mecánica entre D1 y D28, observados en los dos grupos de la población establecida ITT y en la población con infección documentada microbiológicamente ("micro-ITT").
− Número de días de supervivencia sin antibióticos entre D1 y D28, definidos como el número de días sin ningún tipo de antibiótico, observados en ambos grupos de la población establecida como ITT.
− Evolución de la concentración de procalcitonina o proteína C-reactiva en la sangre y puntajes CPIS y SOFA entre D1 y D14 en ambos grupos de la población por ITT y en la población con infección documentada microbiológicamente ("Micro-ITT").
− Relación farmacodinámica entre la exposición al meropenem en suero y la probabilidad de resultados clínicos y / o microbiológicos en la población por ITT y en la población microbiológicamente documentada ("micro-ITT").
− Tasa de respuesta clínica y microbiológica específica por patógeno responsable de la infección en ambos grupos de población ITT y población microbiológicamente documentada ("micro-ITT").
− Número de efectos adversos graves [RAG] observados en ambos grupos. Se prestará especial atención a las complicaciones neurológicas observadas en ambos grupos.
− Tasa de resistencia de otras bacterias Gram-negativas (no Pseudomonas o Acinetobacter spp) en ambos grupos de tratamiento.
− Uso de recursos de atención médica entre los dos grupos de pacientes, según el número de días en la UCI, la duración de la ventilación mecánica y la terapia antimicrobiana. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Tratamiento convencional |
| Conventional treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study is considered completed when the last patient recruited perform the last
scheduled visit |
El estudio finalizará cuando el última paciente reclutado realice la última visita de
estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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