E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment-Naive Stage IV or recurrent Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IV o recurrente sin tratamiento previo. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lung cancer |
Cáncer de Pulmón |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10059515 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10080083 |
E.1.2 | Term | Advanced lung cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
-) To evaluate baseline tumor mutation burden as a candidate biomarker of clinical efficacy of nivolumab and ipilimumab combination therapy.
-) To investigate the potential association between candidate biomarkers in peripheral blood and tumor tissue at baseline and on-treatment with clinical efficacy measures. |
- Evaluar la carga mutacional tumoral basal como candidato a biomarcador de la eficacia clínica del tratamiento de combinación de nivolumab e ipilimumab. - Investigar la posible asociación entre candidatos a biomarcadores en sangre periférica y en tejido tumoral en el momento basal y durante el tratamiento con medidas de eficacia clínica. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate efficacy in patient subgroups defined by baseline discovery biomarkers. |
Evaluar la eficacia en subgrupos de pacientes definidos por biomarcadores medidos en el momento basal. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent
2) Type of Participant and Target Disease Characteristics a) Subjects with histologically confirmed Stage IV or recurrent NSCLC, squamous or non-squamous histology, with no prior systemic anticancer therapy (including EGFR and ALK inhibitors) given as primary therapy for advanced or metastatic disease. Prior adjuvant or neoadjuvant chemotherapy is permitted as long as the last administration of the prior regimen occurred at least 6 months prior to enrollment. Prior chemoradiation for locally advanced disease is also permitted as long as the last administration of chemotherapy or radiotherapy (which ever was given last) occurred at least 6 months prior to enrollment. b) Measurable disease by CT or MRI per RECIST 1.1 criteria. Tumor assessment performed within 28 days of start of study treatment. c) All participants must have tissue submitted during screening. This may include either a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue block or a minimum of 15 unstained tumor tissue slides. Part 1: For cohort assignment purposes (PD-L1 status determination), archival tissue samples ≤ 3 months old will be allowed to determine PD-L1 IHC results. Fresh pre-dose biopsy samples (5 cores: 3 in FFPE and 2 in HypoThermosol®) will still need to be submitted. Part 2: a fresh biopsy (preferred) or archival sample (≤ 3 months old) is required for enrollment, but treatment may start before test results are received. d) ECOG Performance Status 0 or 1.
3) Age and Reproductive Status a) Males and Females, ages 18 years (or age of majority) and older. b) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of study treatment. c) Women must not be breastfeeding. d) Women of childbearing potential must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment followed by a period of 30 days (duration of ovulatory cycle) plus the time required for the investigational drug to undergo five half-lives. WOCBP treated with nivo + ipi combination should use an adequate method to avoid pregnancy for 5 months (30 days plus the time required for nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug. e) Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment followed by a period of 90 days (duration of sperm turnover) plus the time required for the investigational drug to undergo five half-lives. Males treated with nivo + ipi combination who are sexually active with WOCBP must continue contraception for 7 months (90 days plus the time required for nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug. In addition, male participants must be willing to refrain from sperm donation during this time. f) Azoospermic males are exempt from contraceptive requirements. WOCBP who are continuously not heterosexually active are also exempt from contraceptive requirements, and still must undergo pregnancy testing as described in this section. |
1) Consentimiento informado firmado 2) Tipo de participantes y características de la Enfermedad diana. a) Pacientes con CPNM estadío IV o recurrente, histológicamente confirmado, de histología escamosa o no escamosa, sin ningún tratamiento previo (incluyendo inhibidores EGFR y ALK) como tratamiento primario para la enfermedad avanzada o metastásica. Se permite la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante a lo largo del tratamiento, siempre que la última administración del régimen anterior se haya producido como mínimo 6 meses antes de la inclusión en este ensayo. También se permite la quimiorradiación previa para la enfermedad localmente avanzada, siempre que la última administración de quimioterapia o radioterapia (que se administró la última vez) se haya producido por lo menos 6 meses antes del reclutamiento b) Enfermedad medible CT o MRI según los criterios de RECIST 1.1. Evaluación tumoral realizada dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. c) Todos los participantes deben tener tejido enviado durante la fase de screening. Esto puede incluir un bloque de tejido embebido en parafina fijado con formalina (FFPE) o cortes de tejido tumoral sin teñir de 15. Parte 1: para fines de asignación de cohortes (determinación del estado PD-L1), tejido para archivo, se permitirán muestras de ≤ 3 meses de antigüedad para determinar los resultados PD-L1 por IHC. Se necesita enviar muestras de biopsia fresca pre-dosis (5 núcleos: 3 en FFPE y 2 en HypoThermosol®). Parte 2: se requiere biopsia fresca (preferida) o muestra de archivo (≤ 3 meses) para reclutamiento, pero el tratamiento puede comenzar antes de que se reciban los resultados de la prueba. d) Estado funcional ECOG 0 o 1. 3) Edad y estado reproductivo a) Hombres y mujeres, de 18 años (o mayores de edad) y mayores. b) Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI / L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas antes del inicio del tratamiento del estudio. c) Las mujeres no deben estar en período de lactancia. d) Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar seguir las instrucciones para método (s) de anticoncepción durante el tratamiento seguido de un período de 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para el medicamento en investigación de 5 vidas medias. Las mujeres en edad fértil tratadas con la combinación nivo + ipi debe usar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo requerido para que pasen 5 semividas de nivolumab) después de la última dosis del medicamento en investigación. e) Los hombres que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones para método (s) de anticoncepción durante el tratamiento seguido de un período de 90 días (duración del recambio espermático) más el tiempo requerido para que pasen 5 vidas medias del medicamento en investigación. Los hombres tratados con la combinación nivo + ipi que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben continuar el tratamiento anticonceptivo durante 7 meses (90 días más el tiempo requerido para que pasen cinco vidas medias de nivolumab) después de la última dosis del medicamento en investigación. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de la donación de esperma durante este tiempo. f) Los varones azoospérmicos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil que no son heterosexualmente activas, continuamente también están exentas de los requisitos anticonceptivos, pero si deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Medical Conditions a) Subjects with known EGFR mutations which are sensitive to available targeted inhibitor therapy (including, but not limited to, deletions in exon 19 and exon 21 [L858R] substitution mutations) are excluded. All subjects with non-squamous histology must have been tested for EGFR mutation status; use of an FDA-approved test is strongly encouraged. Non-squamous subjects with unknown or indeterminate EGFR status are excluded. b) Subjects with known ALK translocations which are sensitive to available targeted inhibitor therapy are excluded. If tested, use of an FDA-approved test is strongly encouraged. Subjects with unknown or indeterminate ALK status may be enrolled. c) Subjects with untreated CNS metastases are excluded. d) Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast. e) Subjects with an active, known or suspected autoimmune disease. Subjects with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll. f) Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of enrollment. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses < 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease. g) Subjects with interstitial lung disease that is symptomatic or may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxicity. h) Subjects with serious or uncontrolled medical disorders and any known medical condition that, in the investigator’s opinion, would increase the risk associated with study participation or study drug administration or interfere with the interpretation of safety results. i) Subjects with a known history of a positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). NOTE: Testing for HIV must be performed at sites where mandated locally.
2) Prior/Concomitant Therapy a) Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways. b) Treatment with botanical preparations (eg herbal supplements or traditional Chinese medicines) intended for general health support or to treat the disease under study within 2 weeks prior to treatment.
3) Physical and Laboratory Test Findings Screening laboratory values that meet the following criteria (using CTCAE v4): a) WBC < 2000/L b) Neutrophils < 1500/L c) Platelets < 100 x 103/L d) Hemoglobin < 9.0 g/dL e) Serum creatinine > 1.5 x ULN, unless creatinine clearance ≥ 40 mL/min (measured or calculated using the Cockroft-Gault formula) Female CrCl = (140- age in years) x weight in kg x 0.85 72 x serum creatinine in mg/ dL Male CrCl = (140- age in years) x weight in kg x 1.00 72 x serum creatinine in mg/ dL f) AST > 3.0 x ULN g) ALT > 3.0 x ULN h) Total Bilirubin > 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome who must have a total bilirubin level of < 3.0x ULN). i) Any positive test for hepatitis B virus or hepatitis C virus indicating presence of virus, e.g. Hepatitis B surface antigen (HBsAg, Australia antigen) positive, or hepatitis C antibody (anti-HCV) positive (except if HCV-RNA negative)
4) Allergies and Adverse Drug Reaction a) History of allergy or hypersensitivity to study drug components.
5) Other Exclusion Criteria a) Prisoners or participants who are involuntarily incarcerated. (Note: under certain specific circumstances a person who has been imprisoned may be included or permitted to continue as a participant. Strict conditions apply and Bristol-Myers Squibb approval is required. b) Participants who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (e.g., infectious disease) illness |
1) condiciones médicas a) Están excluidos los sujetos con mutaciones de EGFR conocidas que son sensibles al tratamiento con el inhibidor específico disponible de las mutaciones de sustitución (que incluye, pero no se limita a, deleciones en el exón 19 y el exón 21 [L858R]. En todos los sujetos con histología no escamosa debe haberse realizado el test para EGFR; Se recomienda encarecidamente el uso de un test aprobado por la FDA. Se excluyen los sujetos con histología no escamosa con estado de EGFR desconocido o indeterminado. b) Se excluyen sujetos con translocaciones de ALK conocidas que son sensibles al inhibidor específico disponible. Se recomienda encarecidamente el uso de un test aprobado por la FDA. Los sujetos con estado ALK desconocido o indeterminado pueden ser reclutados. c) Se excluyen los sujetos con metástasis del SNC no tratadas. d) Malignidad previa activa dentro de los 3 años previos excepto por cánceres localmente curables que aparentemente han sido curados, como el cáncer de piel basal o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama. e) Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo solo si requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo. f) Sujetos cutas condición médica requiera tratamientoa sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de reclutamiento. Se permiten esteroides inhalados o tópicos, y dosis de sustitución suprarrenal <10 mg de prednisona, o equivalente, en ausencia de enfermedad autoinmune activa. g) Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial sintomática o que pueden interferir con la detección o tratamiento de toxicidad pulmonar sospechosa relacionada con el medicamento. h) Sujetos con desórdenes médicos serios o incontrolables y cualquier condición médica conocida que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en este ensayo o con la administración del medicamento del ensayo o interferir con la interpretación de los resultados de seguridad i) Sujetos con un historial conocido de test positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido (SIDA). NOTA: las pruebas para el VIH deben ser realizadas en los sitios acordados locamente. 2) Terapia previa / concomitante a) Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o medicamento dirigido específicamente a las vías de estimulación o coestimulación de células T. b) Tratamiento con preparaciones botánicas (por ejemplo, suplementos de plantas medicinales o de la medicina tradicional china) destinados a la asistencia sanitaria general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de 2 semanas antes del tratamiento. 3) Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio Valores de laboratorio de detección que cumplen los siguientes criterios (utilizando CTCAE v4): a) WBC <2000 /L b) Neutrófilos <1500 / L c) Plaquetas <100 x 103 /L d) Hemoglobina <9.0 g / dL e) Creatinina sérica> 1,5 x LSN, a menos que el aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml /min (medida o calculada usando la fórmula de Cockroft-Gault) CrCl femenino = (140 años de edad) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg / dL CrCl masculino = (140 años en años) x peso en kg x 1.00 72 x creatinina sérica en mg / dL f) AST> 3.0 x ULN g) ALT> 3.0 x ULN h) Bilirrubina total> 1,5 x LSN (excepto los sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina de <3.0x ULN). i) Cualquier prueba positiva para virus de hepatitis B o virus de hepatitis C que indique presencia de virus, por ejemplo antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo, o anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) positivo (excepto si el ARN-VHC es negativo) 4) Alergias y reacciones adversas a los medicamentos a) Antecedentes de alergia o hipersensibilidad al estudio de los componentes de los medicamentos. 5) Otros criterios de exclusión a) Presos o participantes que están involuntariamente encarcelados. (Nota: bajo ciertas circunstancias específicas una persona encarcelada puede ser incluida o continuar como participante Se aplican condiciones estrictas y se requiere la aprobación de Bristol-Myers Squibb). b) Los participantes retenidos obligatoriamente para recibir tratamiento ya sea psiquiátrico o físico (por ejemplo, enfermedad infecciosa) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective response rate (ORR) in Part 1.
Correlation between baseline tissue TMB and blood TMB in Part 2 |
Tasa de respuesta objetiva (TRO) en la parte I. Correlación entre carga mutacional tumoral basal tisular y sanguínea en la parte 2. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint will be analyzed six months after the first treatment of the last patient. |
El objetivo primario de analizará 6 meses después del primer tratamiento del último paciente. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS) Disease control rate (DCR), Duration of response (DOR) Time to response (TTR) Progression free-survival (PFS) |
Supervivencia global (SG) Tasa de Control de enfermedad (TCE) Duración de la respuesta (DOR) Tiempo hasta la respuesta (THR) Supervivencia libre de progresión (SLP) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All secondary endpoints will be analyzed at the same time as the primary endpoint. Additional survival analysis may be conducted for up to 5 years beyond analysis of the primary endpoint. |
Todos los objetivos secundarios se analizarán al mismo tiempo que el objetivo primario. Se realizarán análisis de supervivencia adicionales hasta 5 años después del análisis del objetivo primario. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente (LPLV). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |