| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment-Naive Stage IV or recurrent Non-Small Cell Lung Cancer
(NSCLC) |
| Carcinoma polmonare (NSCLC) non a piccole cellule ricorrente o allo stadio IV naive al trattamento. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Tumore al polmone |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007096 |
| E.1.2 | Term | Cancer of lung |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-) To evaluate baseline tumor mutation burden as a candidate biomarker
of clinical efficacy of
nivolumab and ipilimumab combination therapy.
-) To investigate the potential association between candidate biomarkers
in peripheral blood and tumor tissue at baseline and on-treatment with
clinical efficacy measures. |
¿ Valutare l¿associazione tra TMB tissutale/bTMB al basale e l¿efficacia clinica (ORR) per i partecipanti alla Parte 2.
¿ Valutare la correlazione tra TMB tissutale e bTMB al basale per i partecipanti alla Parte 2.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate efficacy in patient subgroups defined by baseline discovery
biomarkers. |
| ¿ Studiare i biomarcatori enterici generati per via batterica e da componenti umane e identificare potenziali associazioni con gli esiti clinici, comprese sicurezza ed efficacia, per i soggetti nella Parte 2. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 3.0
Date: 02/03/2018
Title: An Exploratory Study of the Biologic Effects and Biomarkers of Nivolumab in combination with Ipilimumab in Subjects with Treatment-Naive Stage IV or recurrent Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
(CheckMate 592: CHECKpoint pathway and nivoluMAb clinical Trial Evaluation 592)
Objectives: Additional research collections and retention are mandatory for all subjects, except where prohibited by local laws or regulations. This protocol will include residual sample storage for additional research (AR).
This collection for additional research is intended to expand the translational R&D capability at Bristol-Myers Squibb, and will support as yet undefined research aims that will advance our understanding of disease and options for treatment. It may also be used to support health authority requests for analysis, and advancement of pharmacodiagnostic development to better target drugs to the right patients. This may also include genetic/genomic exploration aimed at exploring disease pathways, progression and response to treatment etc.
Pharmacogenomics
Version: 3.0
Date: 02/03/2018
Title: An Exploratory Study of the Biologic Effects and Biomarkers of Nivolumab in combination with Ipilimumab in Subjects with Treatment-Naive Stage IV or recurrent Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
(CheckMate 592: CHECKpoint pathway and nivoluMAb clinical Trial Evaluation 592)
Objectives: Additional research collections and retention are mandatory for all subjects, except where prohibited by local laws or regulations. This protocol will include residual sample storage for additional research (AR).
This collection for additional research is intended to expand the translational R&D capability at Bristol-Myers Squibb, and will support as yet undefined research aims that will advance our understanding of disease and options for treatment. It may also be used to support health authority requests for analysis, and advancement of pharmacodiagnostic development to better target drugs to the right patients. This may also include genetic/genomic exploration aimed at exploring disease pathways, progression and response to treatment etc.
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Farmacogenetica
Versione: 3.0
Data: 02/03/2018
Titolo: Studio esplorativo degli effetti biologici e dei biomarcatori di nivolumab in combinazione con ipilimumab in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ricorrente o allo stadio IV naive al trattamento.
Obiettivi: Questo protocollo include la conservazione dei campioni residui per la ricerca addizionale. Questa raccolta intende espandere la capacit¿ traslazionale del R&D in BMS, e supporter¿ scopi di ricerca al momento indefiniti che avanzeranno la nostra comprensione della patologia e delle opzioni di trattamento. Potr¿ inoltre essere utilizzata per supportare richieste di analisi da parte di Autorit¿ Sanitarie, e l¿avanzamento dello sviluppo farmacodiagnostico per meglio indirizzare farmaci ai pazienti appropriati. Ci¿ pu¿ inoltre includere ricerche genetiche/genomiche per esplorare i percorsi della patologia, della progressione e della risposta al trattamento ecc.
Farmacogenomica
Versione: 3.0
Data: 02/03/2018
Titolo: Studio esplorativo degli effetti biologici e dei biomarcatori di nivolumab in combinazione con ipilimumab in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ricorrente o allo stadio IV naive al trattamento.
Obiettivi: Questo protocollo include la conservazione dei campioni residui per la ricerca addizionale. Questa raccolta intende espandere la capacit¿ traslazionale del R&D in BMS, e supporter¿ scopi di ricerca al momento indefiniti che avanzeranno la nostra comprensione della patologia e delle opzioni di trattamento. Potr¿ inoltre essere utilizzata per supportare richieste di analisi da parte di Autorit¿ Sanitarie, e l¿avanzamento dello sviluppo farmacodiagnostico per meglio indirizzare farmaci ai pazienti appropriati. Ci¿ pu¿ inoltre includere ricerche genetiche/genomiche per esplorare i percorsi della patologia, della progressione e della risposta al trattamento ecc.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent
2) Type of Participant and Target Disease Characteristics
a) Subjects with histologically confirmed Stage IV or recurrent NSCLC,
squamous or non-squamous histology, with no prior systemic anticancer
therapy (including EGFR and ALK inhibitors) given as primary therapy for
advanced or metastatic disease. Prior adjuvant or neoadjuvant
chemotherapy is permitted as long as the last administration of the prior
regimen occurred at least 6 months prior to enrollment. Prior
chemoradiation for locally advanced disease is also permitted as long as
the last administration of chemotherapy or radiotherapy (which ever was given last) occurred at least 6 months prior to enrollment.
b) Measurable disease by CT or MRI per RECIST 1.1 criteria. Tumor
assessment performed within 28 days of start of study treatment.
c) All participants must have tissue submitted during screening. This
may include either a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue
block or a minimum of 15 unstained tumor tissue slides.
Part 1: For cohort assignment purposes (PD-L1 status determination),
archival tissue samples = 3 months old will be allowed to determine PDL1
IHC results. Fresh pre-dose biopsy samples (5 cores: 3 in FFPE and 2
in HypoThermosol®) will still need to be submitted.
Part 2: a fresh biopsy (preferred) or archival sample (= 3 months old) is
required for enrollment, but treatment may start before test results are
received.
d) ECOG Performance Status 0 or 1.
3) Age and Reproductive Status
a) Males and Females, ages 18 years (or age of majority) and older.
b) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative
serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or
equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of study
treatment.
c) Women must not be breastfeeding.
d) Women of childbearing potential must agree to follow instructions for
method(s) of contraception for the duration of treatment followed by a
period of 30 days (duration of ovulatory cycle) plus the time required for
the investigational drug to undergo five half-lives. WOCBP treated with
nivo + ipi combination should use an adequate method to avoid
pregnancy for 5 months (30 days plus the time required for nivolumab to
undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug.
e) Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow
instructions for method(s) of contraception for the duration of treatment
followed by a period
of 90 days (duration of sperm turnover) plus the time required for the
investigational drug to undergo five half-lives. Males treated with nivo +
ipi combination who are sexually active with WOCBP must continue
contraception for 7 months (90 days plus the time required for
nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of
investigational drug. In addition, male participants must be willing to
refrain from sperm donation during this time.
f) Azoospermic males are exempt from contraceptive requirements.
WOCBP who are continuously not heterosexually active are also exempt
from contraceptive requirements, and still must undergo pregnancy
testing as described in this section. |
1) Consenso informato scritto firmato
2) Tipologia dei di partecipanti e caratteristiche della malattia:
a) Soggetti con NSCLC stadio IV istologicamente confermato o NSCLC ricorrente,
istologia squamosa o non squamosa, con nessuna precedente terapia sistemica
(inclusi inibitori di EGFR e ALK) somministrata come terapia primaria per
malattia avanzata o metastatica. Una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante
è consentita se l’ultima somministrazione del regime terapeutico si sia verificata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento. Una precedente chemioradioterapia per malattia localmente avanzata è permessa, purché l'ultima somministrazione di chemioterapia o radioterapia (in base a quale è stata l’ultima terapia) si sia verificata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento.
b) Malattia misurabile mediante CT o RM per i criteri RECIST 1.1. Valutazione del tumore
effettuata entro 28 giorni dall'inizio del trattamento di studio.
c) Tutti i partecipanti devono avere un campione di tessuto inviato durante lo screening. Questo può essere un blocco tissutale incorporato in paraffina (FFPE)/fissato in formalina o almeno 15 slides di tessuto tumorale non colorate.
Parte 2: è richiesta una nuova biopsia (preferibile) o un campione d'archivio (= 3 mesi) per l'arruolamento, ma il trattamento può iniziare prima che i risultati del test vengano ricevuti.
d) ECOG Performance Status 0 o 1
3) Età e status riproduttivo
a) Maschi e femmine, età = 18 anni.
b) Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un risultato negativo del
test di gravidanza su siero o urine (sensibilità minima 25 IU / L o
unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del
trattamento.
c) Le donne non devono allattare al seno.
d) Le donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per
sul/sui metodo/i di contraccezione per tutta la durata del trattamento + un
periodo di 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) + il tempo di cinque emivite per i farmaci sperimentali. Le donne WOCBP trattate con
la combinazione nivo + ipi devono usare un metodo adeguato per evitare
gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo richiesto per nivolumab a
raggiungere le cinque emivite) dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale.
e) I maschi sessualmente attivi con donne WOCBP devono accettare di seguire le indicazioni dei metodi di contraccezione da utilizzare per tutta la durata del trattamento + altri 90 giorni (durata del turnover spermatico) + più il tempo richiesto per il
farmaco sperimentale a raggiungere cinque emivite. I maschi trattati con la combinazione di nivo + ipi sessualmente attivi con donne WOCBP devono continuare ad usare la contraccezione per 7 mesi (90 giorni + il tempo richiesto per
nivolumab a raggiungere cinque emivite) dopo l'ultima dose di
farmaco sperimentale. Inoltre, i partecipanti maschi devono essere disposti ad
astenersi dalla donazione di sperma durante tutto questo periodo.
f) I maschi azoospermici sono esentati dal seguire i requisiti della contraccezione.
Anche le donne WOCBP che non sono eterosessualmente attive sono esenti
dai requisiti contraccettivi, ma devono comunque sottoporsi ai test di gravidanza
come descritto in questa sezione.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Medical Conditions
a) Subjects with known EGFR mutations which are sensitive to available
targeted inhibitor therapy (including, but not limited to, deletions in
exon 19 and exon 21 [L858R] substitution mutations) are excluded. All
subjects with non-squamous histology must have been tested for EGFR
mutation status; use of an FDA-approved test is strongly encouraged.
Non-squamous subjects with unknown or indeterminate EGFR status are
excluded.
b) Subjects with known ALK translocations which are sensitive to
available targeted inhibitor therapy are excluded. If tested, use of an
FDA-approved test is strongly encouraged. Subjects with unknown or
indeterminate ALK status may be enrolled.
c) Subjects with untreated CNS metastases are excluded.
d) Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or
squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in
situ of the prostate, cervix, or breast.
e) Subjects with an active, known or suspected autoimmune disease.
Subjects with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring
hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or
alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected
to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
f) Subjects with a condition requiring systemic treatment with either
corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other
immunosuppressive medications within 14 days of enrollment. Inhaled
or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses < 10 mg daily
prednisone equivalent, are permitted in the absence of active
autoimmune disease.
g) Subjects with interstitial lung disease that is symptomatic or may
interfere with the detection or management of suspected drug-related
pulmonary toxicity.
h) Subjects with serious or uncontrolled medical disorders and any
known medical condition that, in the investigator's opinion, would
increase the risk associated with study participation or study drug
administration or interfere with the interpretation of safety results.
i) Subjects with a known history of a positive test for human
immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency
syndrome (AIDS). NOTE: Testing for HIV must be performed at sites
where mandated locally.
2) Prior/Concomitant Therapy
a) Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-
4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation
or checkpoint pathways.
b) Treatment with botanical preparations (eg herbal supplements or
traditional Chinese medicines) intended for general health support or to
treat the disease under study within 2 weeks prior to treatment.
3) Physical and Laboratory Test Findings
Screening laboratory values that meet the following criteria (using
CTCAE v4):
a) WBC < 2000/¿L
b) Neutrophils < 1500/¿L
c) Platelets < 100 x 103/¿L
d) Hemoglobin < 9.0 g/dL
e) Serum creatinine > 1.5 x ULN, unless creatinine clearance = 40
mL/min (measured or
calculated using the Cockroft-Gault formula)
Female CrCl = (140- age in years) x weight in kg x 0.85
72 x serum creatinine in mg/ dL
Male CrCl = (140- age in years) x weight in kg x 1.00
72 x serum creatinine in mg/ dL
f) AST > 3.0 x ULN
g) ALT > 3.0 x ULN
h) Total Bilirubin > 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome
who must have a total bilirubin level of < 3.0x ULN).
il campo non è completo a causa del limite di caratteri consentito: per la descrizione completa far riferimento al documento del protocollo |
1) Condizioni mediche
a) Soggetti con mutazioni note di EGFR che sono sensibili ad una targeted inhibitor therapy disponibile (inclusa, ma non limitate a, delezioni di esone 19 e esone 21 [L858R] mutazioni di sostituzione) sono esclusi. Tutti i soggetti con istologia non squamosa devono essere stati testati per lo stato di mutazione EGFR; l'uso di un test approvato dalla FDA è fortemente incoraggiato.
I soggetti con NSLC non squamosi con stato EGFR sconosciuto o indeterminato sono
esclusi.
b)
b) Soggetti con traslocazioni note di ALK che sono sensibili ad una targeted inhibitor therapy disponibile sono esclusi. Se valutati, l'uso di un test approvato dalla FDA è fortemente incoraggiato. Soggetti con stato di ALK indeterminato o sconosciuto
possono essere arruolati.
c) Sono esclusi i soggetti con metastasi CNS non trattate.
d) Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono apparentemente guariti, come il carcinom basale
a cellule squamose, il cancro superficiale della vescica o il carcinoma
situ della prostata, della cervice o del seno.
e) Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiedono solo la terapia ormonale, disturbi della pelle (come la vitiligine, la psoriasi o l’ alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico, possono essere arruolati nello studio.
f) Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico sia con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o con altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dall'arruolamento. Steroidi per via inalatoria o steroidi topici e dosi di steroidi sostitutive surrenaliche <10 mg al giorno equivalente a prednisone, sono permessi in assenza di malattia autoimmune attiva.
g) Soggetti con malattia polmonare interstiziale, sintomatica o che potrebbe
interferire con il rilevamento o la gestione di tossicità polmonare sospette correlate al farmaco.
h) Soggetti con disturbi medici gravi o incontrollati e altre condizioni mediche note che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
i) Soggetti con una storia nota di positività al test dell’immunodeficienza (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
2) Terapia precedente/concomitante
a. Trattamento precedente con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticorpi anti-CTLA-4, o qualsiasi altro anticorpo o farmaci specifici per la co-stimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint.
b) Trattamento con preparati botanici (ad es. integratori a base di erbe o medicinali tradizionali cinesi) inteso per il supporto generale della salute o per il trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima del trattamento.
3) Risultati dei test fisici e di laboratorio
Valori di laboratorio di screening che soddisfano i seguenti criteri
a) WBC <2000 / ¿L
b) Neutrofili <1500 / ¿L
c) Piastrine <100 x 103 / ¿L
d) Emoglobina <9,0 g / dL
e) Creatinina sierica> 1,5 x ULN, a meno che la clearance della creatinina = 40 ml / min (misurato o calcolato usando la formula di Cockroft-Gault) CrCl femminile = (140 anni in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg / dl CrCl maschile = (140 anni in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg / dl
f) AST> 3,0 x ULN
g) ALT> 3,0 x ULN
h) Bilirubina totale> 1,5 x ULN (eccetto i soggetti con Sindrome di Gilbert
che devono avere un livello di bilirubina totale <3.0x ULN).
il campo non è completo a causa del limite di caratteri consentito: per la descrizione completa far riferimento al documento del protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective response rate (ORR) in Part 1.
Correlation between baseline tissue TMB and blood TMB in Part 2 |
Tasso di risposta obiettiva (ORR) nella parte 1.
Correlazione al basale tra TMB tissutale e il sangue TMB nella parte 2
|
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint will be analyzed six months after the first
treatment of the last patient. |
| L'endpoint primario verrà analizzato sei mesi dopo il primo trattamento dell'ultimo paziente |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS)
Disease control rate (DCR),
Duration of response (DOR)
Time to response (TTR)
Progression free-survival (PFS) |
Sopravvivenza globale (OS)
Tasso di controllo della malattia (DCR),
Durata della risposta (FOR)
Tempo di risposta (TTR)
Progression free-survival (PFS)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All secondary endpoints will be analyzed at the same time as the primary
endpoint. Additional survival analysis may be conducted for up to 5
years beyond analysis of the primary endpoint. |
| Tutti gli endpoint secondari saranno analizzati contemporaneamente al endpoint primario. Ulteriori analisi di sopravvivenza possono essere condotte fino a 5 anni oltre l'analisi dell'endpoint primario. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |
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