E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with acute mieloyd leukemia (AML) |
Pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with acute mieloyd leukemia |
Pacientes con leucemia mieloide aguda |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10024349 |
E.1.2 | Term | Leukemia myeloid |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To asses safety, tolerability and dose finding of ORY-1001 in combination with azacitidine. |
Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la búsqueda de dosis de ORY-1001 en combinación con azacitidina. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Time to response (time from the start of treatment with ORY-1001 to the first objective tumor response observed in terms of number of cycles administered) -Duration of response d(the time from the first occurrence of a documented objective response to the time of progression or death from any cause, whichever occurs first) -Objetive response (number of subjects achieving complete remission, CR with incomplete recovery, partial remission, confirmed by repeat assessments ≥ 4 weeks after initial documentation) -Hematologic improvement (hematologic improvements of some cellular line that allow patient improve their quality of life) -Event–Free Survival (time from first study treatment to disease progression or death) -Overall Survival (the time from first study treatment to death from any cause) -To monitor ORY-1001 exposure and accumulation at steady state -To monitor ORY-1001 pharmacodynamics in terms of LSD1 target engagement in peripheral blood mononuclear cells |
- Tiempo de respuesta (tiempo desde inicio del tto con ORY-1001 hasta la 1ª respuesta tumoral objetiva observada en nº de ciclos admtrados) -Duración de respuesta (tiempo desde la 1ª aparición de una respuesta objetiva docum al momento de progresión o muerte, lo que ocurra primero) -Respuesta objetiva (nº de sujetos que logran remisión completa, RC con recuperación incompleta, remisión parcial, confirmada por evaluaciones repetidas ≥ 4 semanas después de la docum inicial) -Mejora hematológica (de alguna línea celular que permiten al paciente mejorar su calidad de vida) -Supervivencia Libre de Eventos (tiempo desde el primer tto del estudio hasta la progresión de la enfermedad o la muerte) - Supervivencia global (tiempo desde el 1º tto del estudio hasta la muerte) - Controlar la exposición y acumulación de ORY-1001 en estado estacionario (FC) - Controlar la farmacodinámica de ORY-1001 respecto a la activación de la diana LSD1 en las cél. mononucleares de sangre periférica |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects ≥ 60 years of age with AML according to World Health Organization (WHO) classification, who are considered by the investigator ineligible for intensive chemotherapy regimen at that time or have refused standard chemotherapy. 2. Blasts at least 20% of bone marrow and/or ≥ 20 % in peripheral blood. 3. Subjects may not have received prior treatment for AML other than Hydroxyurea. 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2. 5. Platelets ≥ 100 x10e9/ L without transfusion (in the opinion of the investigator). 6. Chemical laboratory parameters within the following range: a. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3x the upper limit of normal (ULN). b. Total bilirubin ≤ 1.5 x the ULN; patients with Gilbert’s syndrome can enroll if conjugated bilirubin is within normal limits. 7. Patients with preserved renal function: serum creatinine ≤ 1.5 mg /dl. 8. Patients must be capable of understanding and complying with protocol requirements, and they must be able and willing to sign a written informed consent, and willing to complete all scheduled visits and assessments at the institution administering. 9. Life expectancy of at least 3 months in the opinion of the investigator. |
1. Sujetos ≥60 años de edad con LMA según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que el investigador considera que no son aptos para la pauta de quimioterapia intensiva en ese momento o que han rechazado la quimioterapia estándar. 2. Blastos: al menos un 20 % en la médula ósea o ≥20 % en la sangre periférica. 3. Los sujetos no pueden haber recibido tratamiento previo para la LMA aparte de hidroxiurea. 4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2. 5. Plaquetas ≥100 x10e9/l sin transfusión (bajo criterio médico). 6. Valores analíticos bioquímicos dentro del siguiente rango: a. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 veces el límite superior de la normalidad (LSN). b. Bilirrubina total ≤1,5 veces el LSN; los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada se encuentra dentro de los límites normales. 7. Creatinina sérica ≤1,5 veces el LSN. 8. Los pacientes deben ser capaces de comprender y cumplir los requisitos del protocolo, además de poder y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado por escrito, así como estar dispuestos a realizar todas las visitas y evaluaciones programadas en la institución que las administra. 9. Esperanza de vida de al menos 3 meses según la opinión del investigador. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Malignancies other than AML within 1 year prior to start treatment, except for those that are in complete remission, no treatment is required and with a minimal risk of metastasis or death, such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous cell skin cancer, localized prostate cancer, ductal carcinoma in situ treated surgically with curative intent. 2. Patients with uncontrolled hypertension (in the opinion of the investigator). 3. Patients with uncontrolled diabetes (in the opinion of the investigator). 4. Active hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Patients who are positive for hepatitis B core antibody, hepatitis B surface antigen, or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are PCR positive will be excluded. 5. Known positive test result for human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immune deficiency syndrome (AIDS). 6. Inter-current illness or social situation that will limit compliance with study requirements. Any serious underlying medical or psychiatric condition (e.g. alcohol or drug abuse), dementia or altered mental status or any issue that would impair the ability of the patient to understand informed consent or that in the opinion of the investigator would contraindicate the patient’s participation in the study or confound the results of the study. 7. A physical exam or laboratory finding that contraindicates the use of investigational therapy or otherwise places the patient at excessively high risk for treatment, as determined by the Investigator. 8. Patients medicated with anti-depressants reported to have KDM1A/LSD1 inhibitory activity: tranylcypromine or phenelzine. 9. History of central nervous system (CNS) disease involvement or prior history of NCI CTCAE Grade ≥ 3 drug-related CNS toxicity. 10. Evidence of active uncontrolled viral, bacterial, or systemic fungal infection. Prophylactic therapy according to institutional protocols is acceptable. 11. Peripheral white blood cell (WBC) count ≥ 20 x 10e9/L on Day 1 prior to treatment. Hydroxyurea or 6-mercaptopurine are allowed until 24 hours prior study treatment start. 12. Pregnant or lactating / breastfeeding women. 13. Fertile women of childbearing potential (WCBP) not willing to use double barrier methods of contraception (abstinence, oral contraceptives, intrauterine device or barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly, or surgically sterile) during the trial and 90 days after the end of treatment. Male patients whose partners are not willing to use double-barrier methods of contraception. |
1. Neoplasias malignas distintas de la LMA durante 1 año antes del inicio del tratamiento, excepto los que tienen remisión completa, no requieren tratamiento y con un riesgo mínimo de metástasis o muerte, como carcinoma localizado del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel basocelular o espinocelular, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa. 2. Pacientes con hipertensión no controlada (en opinión del investigador). 3. Pacientes con diabetes no controlada (en opinión del investigador). 4. Virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB) activos. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo de núcleo de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de polimerasa (RCP) antes de inscribirse. Se excluirá a los que tengan una RCP positiva. 5. Resultado positivo conocido de la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). 6. Enfermedad concomitante o situación social que limitará el cumplimiento de los requisitos del estudio. Cualquier enfermedad o trastorno psiquiátrico (por ejemplo, dependencia de alcohol o drogas) subyacente grave, demencia o alteración del estado mental o cualquier problema que pueda afectar a la capacidad del paciente para comprender el consentimiento informado o que, en opinión del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio o que pueda confundir los resultados del estudio. 7. Exploración física o resultado analítico que contraindique el uso del tratamiento en investigación o ponga al paciente en un riesgo excesivamente alto para el tratamiento, según lo determine el investigador. 8. Pacientes con medicamentos antidepresivos que tienen actividad inhibidora frente a KDM1A/LSD1: tranilcipromina o fenelzina. 9. Antecedentes de afectación de la enfermedad al sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de toxicidad farmacológica del SNC de grado ≥3 según NCI CTCAE. 10. Evidencia de infección vírica, bacteriana o fúngica sistémica activa no controlada. Se acepta el tratamiento profiláctico de acuerdo con los protocolos del centro. 11. Recuento de leucocitos (LEU) periféricos ≥20 x 10e9/l el día 1 antes del tratamiento. Se permite hidroxiurea o 6-mercaptopurina hasta 24 horas antes de iniciar el tratamiento del estudio. 12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 13. Mujeres en edad fértil (MEF) que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos de doble barrera (abstinencia, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método anticonceptivo de barrera junto con gelatina espermicida, o quirúrgicamente estériles) durante el ensayo y 90 días después de finalizar el tratamiento. Pacientes masculinos cuyas parejas no estén dispuestas a usar métodos anticonceptivos de doble barrera. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Dose finding, safety and tolerability of combo therapy. |
Determinación de la dosis, seguridad y tolerabilidad del tratamiento combinado. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
until disease progression or unacceptable toxicities |
hasta progresión o toxicidades inaceptables |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to first response (TTR) of combo therapy. 2. Duration of response (DOR) of combo therapy. 3. Objetive response (OR) of combo therapy. 4. Hematologic improvement (HI) of combo therapy. 5. Event – Free Survival (EFS) of combo therapy. 6. Overall Survival (OS) of combo therapy. 7. To monitor ORY-1001 pharmacokinetics (PK). 8. To monitor ORY-1001 pharmacodynamics (PD) in terms of LSD1 target engagement in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs).
Exploratory endpoints 1. Determination of gene expression changes in response to ORY-1001 for specific biomarkers. 2. Morphological differentiation observed in blasts in PB and BM. |
1. Tiempo hasta la respuesta (THR) del tratamiento combinado 2. Duración de la respuesta (DR) del tratamiento combinado 3. Respuesta objetiva (RO) del tratamiento combinado 4. Mejora hematológica (MH) del tratamiento combinado 5. Supervivencia libre de eventos (SLE) del tratamiento combinado 6. Supervivencia global (SG) del tratamiento combinado 7. Determinación de los niveles plasmáticos mínimos de ORY-1001 (FC) 8. Determinación de los niveles de activación de la diana LSD1 en las CMSP (FD)
Criterios de valoración exploratorios 1. Determinación de cambios en la expresión génica en respuesta a ORY-1001 en biomarcadores específicos 2. Diferenciación morfológica observada en blastos en la SP y la MO. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
until disease progression or unacceptable toxicities |
hasta progresión o toxicidades inaceptables |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |