| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rhabdomyosarcoma |
| Ραβδομυοσάρκωμα |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rhabdomyosarcoma: cancer of soft tissue (such as muscle), connective tissue (such as tendon or cartilage), or bone. |
| Ραβδομυοσάρκωμα: καρκίνος μαλακών ιστών (όπως μυς), συνδετικού ιστού (όπως ο τένοντας ή ο χόνδρος) ή τα οστά. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039022 |
| E.1.2 | Term | Rhabdomyosarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives for this trial are related to each of the trial
questions.
For the Phase I Dose Finding Studies, the aim is to determine the
recommended phase II dose (RP2D) of new systemic therapy regimens.
The first combination to be tested is irinotecan in combination with
ifosfamide, vincristine and actinomycin D (IrIVA).
For the frontline chemotherapy questions, the objectives are:
• To compare systemic therapy regimens for patients with Very High
Risk (VHR) disease at diagnosis. The first new combination regimens to
be compared are IVADo and IrIVA in a dose intense schedule.
•To compare new systemic therapy regimens with standard
chemotherapy for patients with High Risk (HR) disease at diagnosis. The
standard chemotherapy is ifosfamide, vincristine, actinomycin D (IVA).
The first new combination regime to be compared is irinotecan combined
with IVA (IrIVA) in a dose intense schedule
For the radiotherapy questions, the objectives are as follows: |
Οι πρωταρχικοί στόχοι αυτής της δοκιμής σχετίζονται με κάθε δοκιμή
ερωτήσεις.
Για τις Μελέτες εύρεσης δόσης Φάσης Ι, ο στόχος είναι να προσδιοριστεί η
συνιστώμενη δόση φάσης II (RP2D) νέων σχημάτων συστηματικής θεραπείας.
Ο πρώτος συνδυασμός που θα δοκιμαστεί είναι η ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με
ιφωσφαμίδη, βινκριστίνη και ακτινομυκίνη D (IrIVA).
Για τις ερωτήσεις χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής, οι στόχοι είναι:
• Να συγκρίνει σχήματα συστηματικής θεραπείας για ασθενείς με Πολύ Υψηλό
Ασθένεια κινδύνου (VHR) κατά τη διάγνωση. Τα πρώτα νέα συνδυαστικά σχήματα για να
να συγκριθούν είναι το IVADo και το IrIVA σε ένα δοσο-έντονο πρόγραμμα.
•Σύγκριση νέων συστημικών θεραπευτικών σχημάτων με τυπικά
χημειοθεραπεία για ασθενείς με νόσο υψηλού κινδύνου (HR) κατά τη διάγνωση. ο
Η τυπική χημειοθεραπεία είναι η ιφοσφαμίδη, η βινκριστίνη, η ακτινομυκίνη D (IVA).
Το πρώτο νέο σχήμα συνδυασμού που θα συγκριθεί είναι η συνδυασμένη ιρινοτεκάνη
με IVA (IrIVA) σε δοσο έντονο πρόγραμμα
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives for this trial are:
•To validate whether the use of fusion status (PAX3/PAX7-FOXO1) in place of histopathological diagnosis improves risk stratification
•To determine whether assessment of fusion status is necessary in tumours classified as Embryonal Rhabdomyosarcoma by histopathology
•To determine whether immunohistochemistry assessment for protein expression driven by the fusion protein is an accurate surrogate for fusion status
•To determine whether FDG PET- CT response assessment following induction chemotherapy is a prognostic biomarker for local failure and/ or survival.
Secondary Objectives (CT3 arm Relapse)
•To determine the tolerability of the regimens
•To evaluate the anti-tumour activity and effect on overall survival of VIrR when compared to standard therapy
•To evaluate the effect on quality of life of VIRR when compared to standard therapy
•To evaluate the acceptability and palatability of regorafenib formulations |
Οι δευτερεύοντες στόχοι αυτής της δοκιμής είναι:
• Να επιβεβαιωθεί εάν η χρήση της σύντηξης (PAX3/PAX7-FOXO1) αντί της ιστοπαθολογικής διάγνωσης βελτιώνει τη διαβάθμιση του κινδύνου
• Να προσδιοριστεί εάν είναι απαραίτητη η αξιολόγηση της γονιδιακής σύντηξης σε όγκους που ταξινομούνται ως εμβρυϊκοί RMS (ERMS) από την ιστοπαθολογία
• Να προσδιοριστεί εάν η ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση (IHC) της καθοδηγούμενης πρωτεϊνικής έκφρασης από τη συντηγμένη πρωτεΐνη αποτελεί ένα ακριβές υποκατάστατο της σύντηξης
• Να προσδιοριστεί εάν η FDG PET-CT απεικονιστική αξιολόγηση μετά από επαγωγική χημειοθεραπεία αποτελεί προγνωστικό βιοδείκτη για την τοπική αποτυχία ή/και επιβίωση.
Δευτερεύοντες στόχοι (Υποτροπή σκέλους CT3)
•Να προσδιοριστεί η ανεκτικότητα των σχημάτων
•Για την αξιολόγηση της αντικαρκινικής δράσης και της επίδρασης στη συνολική επιβίωση του VIrR σε σύγκριση με την τυπική θεραπεία
•Για την αξιολόγηση της επίδρασης στην ποιότητα ζωής του VIRR σε σύγκριση με την τυπική θεραπεία |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Prospective validation of value of FDG-PET response as prognostic biomarker to identify those at highest risk for local failure. This substudy will determine whether FDG PET- CT response assessment following induction chemotherapy is a prognostic biomarker for local failure and/ or survival. |
| Προοπτική επικύρωση της τιμής της απόκρισης FDG-PET ως προγνωστικού βιοδείκτη για την αναγνώριση εκείνων που διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο για τοπική ανεπάρκεια. Αυτή η υπομελέτη θα προσδιορίσει εάν η FDG PET-CT απεικονιστική αξιολόγηση μετά από επαγωγική χημειοθεραπεία αποτελεί προγνωστικό βιοδείκτη για την τοπική αποτυχία ή/και επιβίωση. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for study entry
1. Histologically confirmed diagnosis of RMS (except pleomorphic RMS)
2. Written informed consent from the patient and/or the parent/legal guardian
Inclusion criteria for all randomisations and registrations:
• Patient agrees to use contraception during therapy and for 12 months after last trial treatment (females) or 6 months
after last trial treatment (males), where patient is sexually active
• Written informed consent from the patient and/or the parent/legal guardian
• Medically fit to receive treatment
Frontline chemotherapy specific inclusion:
• Entered in to the FaR-RMS study at diagnosis
• No prior treatment for RMS other than surgery
• Documented negative pregnancy test for female patients of childbearing potential
• Adequate hepatic function: Total bilirubin ≤ 1.5 times upper limit of normal (ULN) for age, unless the patient is known to have Gilbert’s syndrome
Phase 1b Specific Inclusion
• VHR disease
• Age >12 months and ≤25 years
• Adequate hepatic function: ALT or AST < 2.5 X ULN for age
• Adequate renal function: estimated or measured creatinine clearance ≥60 ml/min/1.73 m2
• Absolute neutrophil count ≥1.0x 10^9/L
• Platelets ≥ 80 x 10^9/L
CT1a specific inclusion
• VHR disease
• Age ≥ 6 months
• Available for randomisation ≤60 days after diagnostic biopsy/surgery
• Fractional Shortening ≥ 28%
• Absolute neutrophil count ≥1.0x 10^9/L (except in patients with documented bone marrow disease)
• Platelets ≥ 80 x 109/L (except in patients with documented bone marrow disease)
CT1b specific inclusion
• VHR disease
• Age ≥ 6 months
• Available for randomisation ≤60 days after diagnostic biopsy/surgery
• Absolute neutrophil count ≥1.0x 10^9/L
• Platelets ≥ 80 x 10^9/L
Radiotherapy Inclusion
• Entered in to the FaR-RMS study (at diagnosis or prior to radiotherapy randomisation)
• VHR, HR and SR disease
• ≥ 2 years of age
• Receiving frontline induction treatment as part of the FaR-RMS trial or with a IVA/IVADo based chemotherapy regimen
• patients for whom. Note that patients for whom ifosfamide has been replaced with cyclophosphamide will be eligible
• Documented negative pregnancy test for female patients of childbearing potential
• RT1b and RT1c Specific Inclusion
• Primary tumour deemed resectable (predicted R0/ R1 resection feasible) after 3 cycles of induction chemotherapy
• (6 cycles for metastatic disease)
• Adjuvant radiotherapy required in addition to surgical resection (local decision).
• Available for randomisation after cycle 3 and prior to the start of cycle 6 of induction chemotherapy for localised
• disease, or after cycle 6 and prior to the start of cycle 9 for metastatic disease
RT1b and RT1c Specific Inclusion
• Higher Local Failure Risk (HLFR) based on presence of either of the following criteria:
• Unfavourable site
• Age ≥ 18yrs
RT1c Specific Inclusion
• Primary radiotherapy indicated (local decision)
• Available for randomisation after cycle 3 and prior to the start of cycle 6 of induction chemotherapy for localised disease, or after cycle 6 and prior to the start of cycle 9 for metastatic disease
RT2 Specific Inclusion
• Available for randomisation after cycle 6 and before the start of cycle 9 of induction chemotherapy.
• Unfavourable metastatic disease, defined as Modified Oberlin Prognostic Score 2-4
Maintenance specific Inclusion
• Received frontline induction chemotherapy as part of the FaR-RMS trial or with a IVA/IVADo based chemotherapy
• regimen
• Patients for whom ifosfamide has been replaced with cyclophosphamide will be eligible
• No evidence of progressive disease
• Absence of severe vincristine neuropathy – i.e requiring discontinuation of vincristine treatment)
CT2a specific inclusion
• VHR disease
• Completed 11 cycles of VnC maintenance treatment (either oral or IV regimens)
CT2b specific Inclusion
• HR disease
• Completed 5 cycles of VnC maintenance treatment
Relapse CT3 specific Inclusion
• Entered in to the FaR-RMS study (at diagnosis or at any subsequent time point including at relapse)
• Age ≥ 6 months
• First or subsequent relapse of RMS
• No cytotoxic chemotherapy or other investigational medicinal product (IMP) within previous three weeks: within two weeks for vinorelbine and cyclophosphamide
maintenance chemotherapy
• Documented negative pregnancy test for female patients of childbearing potential |
Κριτήρια ένταξης για είσοδο στη μελέτη
1. Ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωσηRMS(εκτός από το πλειoμορφικόRMS)
2. Γραπτή συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης από τον ασθενή ή/και τον γονέα/νόμιμο κηδεμόνα
Ειδικά κριτήρια ένταξης για συγκεκριμένες τυχαιοποιήσεις/εγγραφές:
• Ο ασθενής συμφωνεί να χρησιμοποιεί αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για12μήνες μετά την τελευταία δοκιμαστική θεραπεία (γυναίκες)ή6μήνες μετά την τελευταία δοκιμαστική θεραπεία (άνδρες),διάστημα στο οποίο ο ασθενής είναι σεξουαλικά ενεργός
• Γραπτή συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης από τον ασθενή ή/και τον γονέα/νόμιμο κηδεμόνα
• Ιατρικώς κατάλληλοι ασθενείς για θεραπεία σε χημειοθεραπεία αρχικού σταδίου:
• Ένταξη στη μελέτηFaR-RMSκατά τη διάγνωση
• Καμία προηγούμενη θεραπεία γιαRMSεκτός από χειρουργική επέμβαση
• Τεκμηριωμένο αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης για γυναίκες ασθενείς με δυνατότητα τεκνοποίησης
• Επαρκής ηπατική λειτουργία:Ολική χολερυθρίνη≤1,5φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου(ULN)για την ηλικία, εκτός εάν είναι γνωστό ότι ο ασθενής έχει σύνδρομοGilbert
Ειδικά κριτήρια εισαγωγήςΦάση1β:
• ΝόσοςVHR
• Ηλικία>12 μηνών&≤25 ετών
• Επαρκής ηπατική λειτουργία: Ολική χολερυθρίνη:ALTήAST<2,5 X ULNγια ηλικία
• Επαρκής νεφρική λειτουργία: εκτιμώμενη ή μετρούμενη κάθαρση κρεατινίνης≥60 mL/λεπτό/1,73 m2
• Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων≥1,0x10^9/L
• Αιμοπετάλια≥80x10^9/L
CT1a ειδικά κριτήρια εισαγωγής
• Νόσος VHR
• Ηλικία≥6 μηνών
• Διαθεσιμότητα για τυχαιοποίηση≤60 ημέρες μετά τη διαγνωστική βιοψία/χειρουργική επέμβαση
• Kλασματική βράχυνση≥28%
• Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων≥1,0x 10^9/L(εξαιρούμενων των περιπτώσεων ασθενών με τεκμηριωμένη νόσο του μυελού των οστών)
• Αιμοπετάλια≥80x10^9/L(εξαιρούμενων των περιπτώσεων ασθενών με τεκμηριωμένη νόσο του μυελού των οστών)
CT1β ειδικά κριτήρια εισαγωγής
• Νόσος HR
• Ηλικία ≥ 6 μηνών
• Διαθεσιμότητα για τυχαιοποίηση ≤ 60 ημέρες μετά τη διαγνωστική βιοψία/χειρουργική επέμβαση
• Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥1,0x 10^9/L
• Αιμοπετάλια ≥ 80 x 10^9/L
Κριτήρια εισαγωγής για ακτινοθεραπεία
• Συμμετοχή στη μελέτη FaR-RMS (κατά τη διάγνωση ή πριν από την τυχαιοποίηση ακτινοθεραπείας)
• Νόσος VHR, HR και SR
• Ηλικία ≥ 2 ετών
• Λήψη επαγωγικής θεραπείας πρώτης γραμμής ως μέρος της δοκιμής FaR-RMS ή IVA/IVADo χημειοθεραπεία. • Σημειώνεται ότι οι ασθενείς για τους οποίους η ιφωσφαμίδη έχει αντικατασταθεί με κυκλοφωσφαμίδη θα είναι επιλέξιμοι
• Τεκμηριωμένο αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης για γυναίκες ασθενείς με δυνατότητα τεκνοποίησης
• RT1β & RT1γ τυχαιοποίηση
• Πρωτοπαθής όγκος από εκτομή (προβλεπόμενη εφικτή εκτομή R0/R1) μετά από 3 κύκλους επαγωγικής χημειοθεραπείας (6κύκλοι για μεταστατική νόσο)
• Απαιτείται επικουρική ακτινοθεραπεία εκτός από χειρουργική εκτομή (τοπική απόφαση).
• Διατίθεται για τυχαιοποίηση μετά τον 3ο κύκλο και πριν από την έναρξη του 6ου κύκλου της επαγωγικής χημειοθεραπείας για εντοπισμένη
• νόσο ή μετά τον 6ο κύκλο και πριν από την έναρξη του 9ου κύκλου για μεταστατική νόσο
RT1β και RT1γ Ειδικά κριτήρια εισαγωγής
• Υψηλός κίνδυνος τοπικής αποτυχίας (HLFR) με βάση την παρουσία ενός από τα ακόλουθα κριτήρια:
• Δυσμενές σημείο
• Ηλικία ≥ 18 ετών
RT1γ Ειδικά κριτήρια εισαγωγής
• Συνίσταται πρωταρχική ακτινοθεραπεία (τοπική απόφαση)
• Διατίθεται για τυχαιοποίηση μετά τον 3ο κύκλο και πριν από την έναρξη του6ου κύκλου της επαγωγικής χημειοθεραπείας για εντοπισμένη νόσο ή μετά τον6ο κύκλο και πριν από την έναρξη του 9ου κύκλου για μεταστατική νόσο
RT2 Ειδικά κριτήρια εισαγωγής
• Διατίθεται για τυχαιοποίηση μετά τον 6ο κύκλο και πριν από την έναρξη του 9ου κύκλου της επαγωγικής χημειοθεραπείας
• Μεταστατική νόσος με δυσμενή πρόγνωση, που ορίζεται από το δείκτη Modified Oberlin Prognostic Score μεταξύ2-4
Ειδικά κριτήρια εισαγωγής συντήρησης
• Λήψη επαγωγικής θεραπείας πρώτης γραμμής ως μέρος της δοκιμής FaR-RMS ή IVA/IVADo χημειοθεραπεία.
• Σημειώνεται ότι οι ασθενείς για τους οποίους η ιφωσφαμίδη έχει αντικατασταθεί με κυκλοφωσφαμίδη θα είναι επιλέξιμοι
• Μη ύπαρξη ενδείξεων εξελισσόμενης νόσου
• Απουσία σοβαρής νευροπάθειας από τη βινκριστίνη - δηλαδή απαίτηση διακοπής της θεραπείας με βινκριστίνη
CT2a ειδικά κριτήρια εισαγωγής
• Νόσος VHR
• Ολοκλήρωση 11 κύκλων θεραπείας συντήρησης με VnC (είτε δια στόματος είτε με IV σχήματα)
CT2b ειδικά κριτήρια εισαγωγής
• Νόσος HR
• Ολοκλήρωση 5 κύκλων θεραπείας συντήρησης με VnC
Ειδικά κριτήρια εισαγωγής για υποτροπιάζον CT3
• Συμμετοχή στη μελέτη FaR-RMS (κατά τη διάγνωση ή σε οποιοδήποτε επόμενο χρονικό σημείο, συμπεριλαμβανομένης της υποτροπής)
• Ηλικία ≥ 6 μηνών
• Πρώτη ή μεταγενέστερη υποτροπή του RMS
• Καμία χρήση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας ή άλλου φαρμακευτικού προϊόντος υπό ανάπτυξη (investigational medicinal product -(IMP)) εντός των τριών προηγούμενων εβδομάδων: εντός δύο εβδομάδων για τη βινορελβίνη και την κυκλοφωσφαμίδη
χημειοθεραπεία συντήρησης
• Τεκμηριωμένο αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης για γυναίκες ασθενείς με δυνατότητα τεκνοποίησης
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Phase 1b specific exclusion
• Weight <10kg
• Active > grade 2 diarrhoea
• Prior allo- or autologous Stem Cell Transplant
• Uncontrolled inter-current illness or active infection
• Pre-existing medical condition precluding treatment
• Known hypersensitivity to any of the treatments or excipients
• Second malignancy
• Pregnant or breastfeeding women
• Urinary outflow obstruction that cannot be relieved prior to starting treatment
• Active inflammation of the urinary bladder (cystitis)
CT1a and CT1b specific exclusion
• Active > grade 2 diarrhoea
• Prior allo- or autologous Stem Cell Transplant
• Uncontrolled inter-current illness or active infection
• Pre-existing medical condition precluding treatment
• Known hypersensitivity to any of the treatments or excipients
• Second malignancy
• Pregnant or breastfeeding women
• Urinary outflow obstruction that cannot be relieved prior to starting treatment
• Active inflammation of the urinary bladder (cystitis)
Radiotherapy specific exclusion
• Prior allo- or autologous Stem Cell Transplant
• Second malignancy
• Pregnant or breastfeeding women
• Receiving radiotherapy as brachytherapy
CT2a and CT2b specific Exclusion
• Prior allo- or autologous Stem Cell Transplant
• Uncontrolled inter current illness or active infection
• Second malignancy
• Pregnant or breastfeeding women
• Urinary outflow obstruction that cannot be relieved prior to starting treatment
• Active inflammation of the urinary bladder (cystitis)
CT3 specific exclusion
• Progression during frontline therapy without previous response (=Refractory to first line treatment)
• Prior regorafenib or temozolomide
• Active > grade diarrhoea 1
• ALT or AST >3.0 x upper limit normal (ULN)
• Bilirubin, Total >1.5 x ULN; total bilirubin is allowed up to 3 x ULN if Gilbert's syndrome is documented
• Patients with unstable angina or new onset angina (within 3 months of planned date of randomisation), recent myocardial infarction (within 6 months of randomisation) and those with cardiac failure New York Heart Association (NYHA)
Classification 2 or higher Cardiac abnormalities such as congestive heart failure (Modified Ross Heart Failure
Classification for Children = class 2) and cardiac arrhythmias requiring antiarrhythmic therapy (beta blockers or digoxin are permitted)
• Uncontrolled hypertension > 95th centile for age and gender
• Prior allo- or autologous Stem Cell Transplant
• Uncontrolled inter-current illness or active infection
• Pre-existing medical condition precluding treatment
• Known hypersensitivity to any of the treatments or excipients
• Second malignancy
• Pregnant or breastfeeding women
|
Φάση 1β ειδικά κριτήρια αποκλεισμού
• Βάρος <10 kg
• Διάρροια βαθμού υψηλότερου του 1
• Προηγούμενη αλλογενής ή αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων
• Μη ελεγχόμενη τρέχουσα ασθένεια ή ενεργή λοίμωξη
• Προϋπάρχουσα ιατρική κατάσταση που αποκλείει τη θεραπεία
• Γνωστή υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε από τις θεραπείες ή έκδοχα
• Δεύτερη κακοήθεια
• Εγκυμονούσες ή θηλάζουσες γυναίκες
• Απόφραξη εκροής ούρων που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας
• Ενεργή φλεγμονή της ουροδόχου κύστης (κυστίτιδα)
CT1α και CT1β ειδικά κριτήρια αποκλεισμού
• Διάρροια βαθμού υψηλότερου του 2
• Προηγούμενη αλλογενής ή αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων
• Μη ελεγχόμενη τρέχουσα ασθένεια ή ενεργή λοίμωξη
• Προϋπάρχουσα ιατρική κατάσταση που αποκλείει τη θεραπεία
• Γνωστή υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε από τις θεραπείες ή έκδοχα
• Δεύτερη κακοήθεια
• Εγκυμονούσες ή θηλάζουσες γυναίκες
• Απόφραξη εκροής ούρων που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας
• Ενεργή φλεγμονή της ουροδόχου κύστης (κυστίτιδα)
Ειδικά κριτήρια Αποκλεισμού για ακτινοθεραπεία
• Προηγούμενη αλλογενής ή αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων
• Δεύτερη κακοήθεια
• Εγκυμονούσες ή θηλάζουσες γυναίκες
• Λήψη ακτινοθεραπείας ως βραχυθεραπείας
CT2α και CT2β ειδικά κριτήρια αποκλεισμού
• Προηγούμενη αλλογενής ή αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων
• Μη ελεγχόμενη τρέχουσα ασθένεια ή ενεργή λοίμωξη
• Δεύτερη κακοήθεια
• Εγκυμονούσες ή θηλάζουσες γυναίκες
• Απόφραξη εκροής ούρων που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας
• Ενεργή φλεγμονή της ουροδόχου κύστης (κυστίτιδα)
CT3 ειδικά κριτήρια αποκλεισμού
• Πρόοδος κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής χωρίς προηγούμενη ανταπόκριση (= Ανθεκτική στη θεραπεία πρώτης γραμμής)
• Προηγούμενη ρεγοραφενίμπη ή τεμοζολομίδη
• Διάρροια βαθμού υψηλότερου του 1
• ALT ή AST >3,0 x ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN)
• Χολερυθρίνη, Ολική >1,5 x ULN; Η ολική χολερυθρίνη επιτρέπεται έως και 3 x ULN εάν τεκμηριώνεται το σύνδρομο Gilbert
• Ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή νέα έναρξη στηθάγχης (εντός 3 μηνών από την προγραμματισμένη ημερομηνία τυχαιοποίησης), πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (εντός 6 μηνών από την τυχαιοποίηση) και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια New York Heart Association (NYHA)
Ταξινόμηση 2 ή υψηλότερη Καρδιακές ανωμαλίες όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (Τροποποιημένη καρδιακή ανεπάρκεια Ross
Ταξινόμηση για παιδιά = κατηγορία 2) και καρδιακές αρρυθμίες που απαιτούν αντιαρρυθμική θεραπεία (επιτρέπονται βήτα αποκλειστές ή διγοξίνη)
• Μη ελεγχόμενη υπέρταση > 95η εκατονταετία για την ηλικία και το φύλο
• Προηγούμενη αλλογενής ή αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων
• Μη ελεγχόμενη τρέχουσα ασθένεια ή ενεργή λοίμωξη
• Προϋπάρχουσα ιατρική κατάσταση που αποκλείει τη θεραπεία
• Γνωστή υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε από τις θεραπείες ή έκδοχα
• Δεύτερη κακοήθεια
• Εγκυμονούσες ή θηλάζουσες γυναίκες
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measures for this study are as follows:
Recommended Phase 2 Dose (RP2D) - Phase 1b
Event Free Survival for randomisations CT1a, CT1b, CT2, RT2 and CT3.
Local failure free survival for randomisations RT1a, RT1b and RT1c
|
Τα πρωταρχικά αποτελέσματα μετρήσεων για αυτήν την μελέτη είναι ως ακολούθως:
Συνιστώμενη δόση Φαση 2 (RP2D) - Φάση 1β
Χρόνος Επιβίωσης Χωρίς Συμβάν για τυχαιοποιήσεις CT1α, CT1β, CT2, RT2 και CT3
Τοπική αποτυχία ελεύθερη επιβίωσης για τυχαιοποιήσεις RT1α, RT1β και RT1γ |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Event-free survival (EFS) time is defined as the time from the each relevant randomisation to first failure event.
Failure events are:
• Relapse or progression of existing disease, or occurrence of disease at new sites,
• Death from any cause without disease progression,
• Second malignant neoplasm
Local failure free survival (LFFS) time is defined as time from randomisation to first local failure event. A local failure event is relapse or progression of tumour at the primary site at any time even if there has been a prior concurrent local, regional or distant failure. |
Ο χρόνος επιβίωσης χωρίς συμβάν (EFS) ορίζεται ως ο χρόνος από το σημείο αναφοράς έως το πρώτο συμβάν αποτυχίας. Συμβάντα αποτυχίας είναι:
•Υποτροπή ή εξέλιξη υπάρχουσας νόσου ή εμφάνιση νόσου σε νέες θέσεις,
•Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς εξέλιξη της νόσου,
•Δεύτερο κακοήθες νεόπλασμα
Η τοπική αποτυχία ελεύθερη επιβίωσης (LFFS) ορίζεται ως χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το πρώτο συμβάν τοπικής αποτυχίας. Ένα τοπικό συμβάν αποτυχίας είναι η υποτροπή ή η εξέλιξη του όγκου στην πρωτογενή εστία ανά πάσα στιγμή, ακόμη και αν υπήρχε προηγούμενη/ταυτόχρονη, περιφερειακή ή απομακρυσμένη άλλη αποτυχία.
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Best Response for randomization CT3
• Dose Limiting Toxicity for registration phase 1b
• Event Free Survival for all patients, randomisations RT1a, RT1b, RT1c, CT3 and also the PET sub-study
• Local failure free survival for the PET sub-study
• Loco-regional failure-free survival for randomisations RT1a, RT1b, RT1c and RT2
• Health Related Quality of Life for randomisations RT1a, RT2 and CT3
• Maximum Tolerated Dose for registration phase 1b
• Overall Survival for all patients, randomisations CT1a, CT1b, CT2, CT3, RT1a, RT1b, RT1c and also RT2
• Response for registration phase 1b and also randomisations CT1a, CT1b, and CT3
• Recommended Phase II Dose for registration phase 1b
• Toxicity for registration phase 1b and also randomisations CT1a, CT1b, and CT3
• Duration of response for randomisation CT3
• Acute post-radiotherapy complications for randomisations RT1a, RT1b, RT1c and RT2
• Late complications for randomisations RT1a, RT1b and RT1c
• Acute post-operative complications for randomisations RT1a and RT1b
• Wound complications for randomisations RT1a and RT1b
• PET response for the PET sub-study
• Acceptability/palatability of regorafenib
• Duration of Best response for randomisation CT3
• Objective response for randomisation CT3
• Pharamcodynamics, Pharmacokinetics and Biomarker for randomisation CT3 |
• Καλύτερη Απόκριση για τυχαιοποίηση CT3
• Τοξικότητα περιοριστικής δόσης για εγγραφή σε φάση 1β
• Συμβάν ελεύθερο επιβίωσης για όλους τους ασθενείς, τυχαιοποιήσεις RT1α, RT1β, RT1γ, CT3 και επίσης για την PET υπομελέτη
• Τοπική αποτυχία ελεύθερη επιβίωσης για την PET υπομελέτη
• Τοπικο-περιφερειακή αποτυχία ελεύθερη επιβίωσης για τυχαιοποιήσεις RT1α, RT1β, RT1γ και RT2
• Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής για τυχαιοποιήσεις RT1α, RT2 και CT3
• Μέγιστη Ανεκτή Δόση για εγγραφή φάση 1β
• Συνολική επιβίωση για όλους τους ασθενείς, τυχαιοποιήσεις CT1α, CT1β, CT2, CT3, RT1α, RT1β, RT1γ και επίσης RT2
• Απόκριση για εγγραφή φάση 1β και επίσης τυχαιοποιήσεις CT1α, CT1β, and CT3
• Συνιστώμενη δόση Φάση ΙΙ για εγγραφή φάση 1β
• Τοξικότητα για εγγραφή φάση 1β και επίσης τυχαιοποιήσεις CT1α, CT1β, και CT3
• Διάρκεια απόκρισης για τυχαιοποιήσεις CT3
• Οξείες επιπλοκές μετά την ακτινοθεραπεία για τυχαιοποιήσεις RT1α, RT1β, RT1γ και RT2
• Μεταγενέστερες επιπλοκές για τυχαιοποιήσεις RT1α, RT1β και RT1γ
• Οξείες επιπλοκές μετά από εγχείρηση για τυχαιοποιήσεις RT1α και RT1β
• Επιπλοκές τραύματος για τυχαιοποιήσεις RT1α και RT1β
• Απόκριση του PET για την PET υπομελέτη
• Αποδεκτότητα/γευστικότητα του regorafenib
• Διάρκεια βέλτιστης απόκρισης για τυχαιοποίηση CT3
• Αντικειμενική απόκριση για τυχαιοποίηση CT3
• Φαραμκοδυναμική, Φαρμακοκινητική και Βιοδείκτης για τυχαιοποίηση CT3 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
first failure event
death from any cause
first local failure event
first local or regional failure event.
30 days after the last treatment
within 120 days from surgery
completion of radiotherapy
Progression
Relapse
after 120 days from last local therapy.
at the start of radiotherapy,
At completion of radiotherapy,
3 months following the end of radiotherapy,
24 months following radiotherapy
after course 2 and 6 for the newly diagnosed chemotherapy
after course 2 and 4 for the relapse randomisation.
End of any Phase 1b study
time point at which no or one participant experiences a DLT when at least two of three to six participants experience a DLT at the next highest dose
3 cycles of induction chemotherapy
|
πρώτο γεγονός αποτυχίας
θάνατος οποιασδήποτε αιτίας
πρώτο τοπικό γεγονός αποτυχίας
πρώτο τοπικό ή περιφερειακό γεγονός αποτυχίας
30 ημέρες μετά την τελευταία θεραπεία
μέσα σε 120 ημέρες από την εγχείρηση
ολοκλήρωση ακτινοθεραπείας
Εξέλιξη
Υποτροπή
120 ημέρες μετά της τελευταίας τοπικής θεραπείας
στην αρχή ακτινοθεραπείας
Στην ολοκλήρωση ακτινοθεραπείας
3 μήνες μετά το τέλος ακτινοθεραπείας
24 μήνες μετά την ακτινοθεραπεία
μετά την σειρά 2 και 6 για τη νεοδιαγνωθείσα χημειοθεραπεία
μετά την σειρά 2 και 4 για την τυχαιοποίηση υποτροπής
Τέλος οποιαδήποτε μελέτης Φάσης 1β
χρονικό σημείο όπου κανένας ή ένας συμμετέχων έχει εμπειρία από DLT όταν τουλάχιστον δύο από τρεις έως έξι συμμετέχοντες έχουν εμπειρία DLT στην επόμενη υψηλότερη δόση
3 κύκλοι επαγωγικής χημειοθεραπείας |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose finding study of combination with unknown safety profile, suggested evidence of activity |
| Μελέτη εύρεσης δόσης συνδυασμού με άγνωστο προφίλ ασφάλειας, πρότεινε στοιχεία δραστικότητας |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| δόση ακτινοθεραπείας |
| radiotherapy dose |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 19 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 118 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| New Zealand |
| Austria |
| France |
| Sweden |
| Netherlands |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Croatia |
| Denmark |
| Ireland |
| Norway |
| Portugal |
| Slovakia |
| Slovenia |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |
Print
