| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BTK inhibitors relapsed-refractory or intolerant mantle cell lymphomas |
| Linfomi mantellari ricaduti, refrattari o intolleranti a trattamento con inibitori di BTK |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| BTK inhibitors relapsed-refractory or intolerant mantle cell lymphomas |
| Linfomi mantellari ricaduti, refrattari o intolleranti a trattamento con inibitori di BTK |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061275 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective
- To evaluate the antitumor efficacy of the association of KRD in terms of 12-month overall survival (OS). |
Obiettivo primario
- Valutare l’efficacia antitumorale della combinazione KRD in termini di sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives
To evaluate:
- Overall response rate (ORR); Complete response (CR), Partial response (PR) and Stable Disease (SD) rate;
- Effect of treatment on overall progression free survival (PFS);
- Effect on long term OS;
- Time to response (TTR);
- Duration of treatment (DoT);
- Safety profile of the combination. |
Obiettivi secondari
Valutare:
- il tasso di risposta globale (ORR); il tasso di risposta completa (CR), risposta parziale (PR) e di malattia stabile (SD);
- gli effetti del trattamento sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS);
- gli effetti a lungo termine sulla OS
- il tempo alla risposta (TTR);
- la durata del trattamento (DoT);
- il profilo di sicurezza della combinazione KRD. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Explorative Objectives of the Optional biological sub-study
To describe:
- mutational characterization of genes implied in MCL prognostication;
- mutational characterization of genes implied in BTKi-refractoriness in MCL.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Obiettivi esplorativi del sotto-studio biologico opzionale
Descrivere:
- caratterizzazione mutazionale dei geni implicati nella prognosi del MCL;
- caratterizzazione mutazionale dei geni implicati nella refrattarietà agli inibitori di BTK nel MCL
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patient has a confirmed diagnosis of MCL according to the WHO 2017 classification;
• Previous treatment with BTKi monotherapy or BTKi containing regimens with R/R disease; and/or patients who discontinued BTKi monotherapy or BTKi containing regimens for adverse events and have active disease necessitating treatment;
• Previous treatment with Lenalidomide is accepted if patient resulted responsive and interrupted Lenalidomide at least 12 months before enrollment to this study;
• Patient age is = 18 < 80 years;
• Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of = 2;
• Understands and voluntarily signs an informed consent form;
• Able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements;
• Patient has at least one site of measurable nodal disease at baseline = 2.0 cm in the longest transverse diameter as determined by CT scan (MRI is allowed only if CT scan cannot be performed). Note: Patients with bone marrow involvement are eligible;
• Adequate hematological counts: ANC > 1.5 x 109/L and platelet count > 75 x 109/L unless due to bone marrow involvement by MCL;
• Total bilirubin up to 2 x ULN unless due to liver involvement by MCL;
• Alkaline phosphatase and transaminases up to 2 x ULN unless due to liver involvement by MCL;
• Creatinine clearance = 30 ml/min; a dose reduction of Lenalidomide for patients with creatinine clearance = 30 mL/min but < 50 mL/min is planned;
• Patient has the ability to swallow capsules or tablets;
• Life expectancy = 2 months;
• Male and Female patients: accordance to comply with Lenalidomide Risk Management Plan for pregnancy prevention. |
Il paziente ha una diagnosi confermata di MCL secondo la classificazione WHO 2017;
• Trattamento precedente con monoterapia con BTKi o BTKi contenenti regimi con malattia R / R; e / o pazienti che hanno interrotto la monoterapia con BTKi o i regimi contenenti BTKi per eventi avversi e che hanno una malattia attiva che richiede un trattamento;
• Il trattamento precedente con Lenalidomide è accettato se il paziente è risultato reattivo e ha interrotto Lenalidomide almeno 12 mesi prima dell'arruolamento in questo studio;
• L'età del paziente è = 18 <80 anni;
• Il paziente ha uno stato prestazionale del gruppo Eastern Oncology Group (ECOG) = 2;
• Comprende e firma volontariamente un modulo di consenso informato;
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo;
• Il paziente ha almeno un sito di malattia nodale misurabile al basale = 2,0 cm nel diametro trasversale più lungo come determinato dalla TC (la risonanza magnetica è consentita solo se non è possibile eseguire la TC). Nota: i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo sono idonei;
• Conta ematologica adeguata: ANC> 1,5 x 109 / L e conta piastrinica> 75 x 109 / L, a meno che ciò non sia dovuto al coinvolgimento del midollo osseo da parte della MCL;
• Bilirubina totale fino a 2 x ULN a meno che non sia coinvolta dal fegato da MCL;
• Fosfatasi alcalina e transaminasi fino a 2 x ULN a meno che non siano coinvolte dal fegato da MCL;
• clearance della creatinina = 30 ml / min; una riduzione della dose di Lenalidomide per i pazienti con clearance della creatinina = 30 mL / min ma è previsto <50 mL / min;
• Il paziente ha la capacità di ingoiare capsule o compresse;
• Aspettativa di vita = 2 mesi;
• Pazienti di sesso maschile e femminile: in conformità con il piano di gestione del rischio di lenalidomide per la prevenzione della gravidanza. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patient who have received an experimental drug or used an experimental medical device within 4 weeks before the planned start of treatment. Concurrent participation in non-treatment studies is allowed, if it will not interfere with participation in this study;
• Patient has a history of CNS involvement with lymphoma;
• Patient with previous history of malignancies (apart MCL) = 3 years before study accrual with the exception of currently treated basal cell and squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma “in situ” of the cervix;
• History of clinically relevant liver or renal insufficiency; significant cardiac, vascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, neurologic, rheumatologic, hematologic, psychiatric, or metabolic disturbances;
• Patient has any other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition(s) (e.g., uncontrolled diabetes mellitus, uncontrolled hypertension, active/symptomatic coronary artery disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), active hemorrhage, psychiatric illness, active or uncontrolled infection that in the investigator opinion places the patient at unacceptable risk and would prevent the subject from signing the informed consent form;
• Creatinine clearance < 30 ml/min;
• Significant neuropathy (Grades 3 - 4, or Grade 2 with pain) within 14 days prior to enrollment;
• Known history of allergy to Captisol® (a cyclodextrin derivative used to solubilize Carfilzomib);
• Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments or intolerance to hydration due to preexisting pulmonary or cardiac impairment;
• Patients with LVEF <40%
• Patients with New York Health Association (NYHA) Class III and IV heart failure; myocardial infarction in the preceding 6 months; conduction abnormalities, including but not limited to atrial fibrillation, atrioventricular (AV) block, QT prolongation, sick sinus syndrome, ventricular tachycardia;
• Patients with severe bradycardia (heart rate <40 bpm, hypotension, light-headedness, syncope);
• Acute active infection requiring treatment (systemic antibiotics, antivirals, or antifungals) within 14 days prior to enrollment;
• Patients with active pulmonary embolism or deep vein thrombosis (diagnosed within 30 days of study enrollment);
• Patient has a known history of HIV seropositivity;
• Patient has active HBV hepatitis. The following categories of HBV positive patients but with no evidence of active hepatitis may be considered for the study:
- patient is HBsAg + with HBV DNA < 2000 UI/ml (inactive carriers); HBV DNA > 2000 UI/ml is criteria of exclusion;
- patient is HBsAg – HBsAb +;
- patient is HBsAg – but HBcAb +
• Patient with HCV active hepatitis are excluded from the study. Patient with no evidence of active hepatitis and/or advanced chronic liver disease according to liver biopsy or fibro-scan evaluation may be included into the study;
• Previous treatment with Lenalidomide if patient resulted primary refractory to Lenalidomide or interrupted Lenalidomide less than 12 months before enrollment to this study;
• Women who are pregnant or breast-feeding;
• Known hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients. |
• Paziente che ha ricevuto un farmaco sperimentale o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio previsto del trattamento. È consentita la partecipazione concomitante a studi non terapeutici, se non interferisce con la partecipazione a questo studio;
• Il paziente ha una storia di coinvolgimento del SNC con linfoma;
• Paziente con storia pregressa di neoplasie maligne (a parte MCL) = 3 anni prima dell'incremento dello studio ad eccezione del carcinoma a cellule squamose e della cellula basale attualmente trattato, o carcinoma "in situ" della cervice;
• Storia di insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante; disturbi cardiaci, vascolari, polmonari, gastrointestinali, endocrini, neurologici, reumatologici, ematologici, psichiatrici o metabolici significativi;
• Il paziente ha altre condizioni mediche gravi e / o incontrollate concorrenti (es. Diabete mellito non controllato, ipertensione non controllata, malattia coronarica attiva / sintomatica, malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), emorragia attiva, malattia psichiatrica, attiva o incontrollata infezione che secondo l'opinione dello sperimentatore pone il paziente a rischio inaccettabile e impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato;
• clearance della creatinina <30 ml / min;
• Neuropatia significativa (Gradi 3 - 4, o Grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima dell'arruolamento;
• Storia nota di allergia a Captisol® (un derivato della ciclodestrina usato per solubilizzare Carfilzomib);
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto o intolleranza all'idratazione a causa di preesistente compromissione polmonare o cardiaca;
• Pazienti con LVEF <40%
• pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV della New York Health Association (NYHA); infarto miocardico nei precedenti 6 mesi; anomalie della conduzione, incluse ma non limitate a fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare (AV), prolungamento dell'intervallo QT, sindrome del seno malato, tachicardia ventricolare;
• Pazienti con grave bradicardia (frequenza cardiaca <40 bpm, ipotensione, sensazione di testa vuota, sincope);
• Infezione attiva acuta che richiede un trattamento (antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici) entro 14 giorni prima dell'arruolamento;
• Pazienti con embolia polmonare attiva o trombosi venosa profonda (diagnosticata entro 30 giorni dall'arruolamento dello studio);
• Il paziente ha una storia nota di sieropositività da HIV;
• Il paziente ha un'epatite HBV attiva. Le seguenti categorie di pazienti HBV positivi ma senza evidenza di epatite attiva possono essere considerate per lo studio:
- il paziente è HBsAg + con HBV DNA <2000 UI / ml (portatori inattivi); DNA dell'HBV> 2000 UI / ml è un criterio di esclusione;
- il paziente è HBsAg - HBsAb +;
- il paziente è HBsAg - ma HBcAb +
• I pazienti con epatite attiva da HCV sono esclusi dallo studio. Nello studio possono essere inclusi pazienti senza evidenza di epatite attiva e / o malattia epatica cronica avanzata secondo la biopsia epatica o la valutazione dei fibro-scan;
• Trattamento precedente con Lenalidomide se il paziente risultava refrattario primario a Lenalidomide o Lenalidomide interrotta meno di 12 mesi prima dell'arruolamento in questo studio;
• Donne in gravidanza o che allattano;
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| the probability of survival from the start date of treatment to 12 months, based on the Kaplan-Meier evaluation method. |
| la probabilità di sopravvivenza dalla data di inizio del trattamento a 12 mesi, in base al metodo di valutazione di Kaplan-Meier. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ORR, CR, PR and SD rate; PFS ( progression free survival); OS |
| Tasso di risposta globale (ORR) e i tassi di risposta completa (CR), parziale (PR) e di malattia stabile (SD); PFS ( progression free survival); OS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The overall response rate, complete (CR), partial (PR) and stable disease (SD) responses will be defined according to the Lugano 2014 criteria. The best overall response will be defined as the best maximum response between the start date of the therapy and the last evaluation. Patients without a response assessment (for any reason) will be considered non-responders.; PFS will be defined as the time from the start of therapy to the date of recurrence, progression or death for any cause;
Patients who respond and patients who are lost to follow-up will be censored on their last evaluation date.; OS will be defined as the time from the date of initiation of therapy to the date of death for any cause; patients who are lost to follow-up will be censored on their last evaluation date |
Il tasso di risposte globale, risposte complete (CR), parziali (PR) e di malattia stabile (SD) verrà definito in accordo ai criteri di Lugano 2014. La migliore risposta complessiva sarà definita come la migliore massima risposta tra la data di inizio della terapia e l'ultima valutazione. I pazienti senza valutazione della risposta (per qualsiasi motivo) saranno considerati come non responder.; La PFS sarà definita come il tempo dalla data di 'inizio della terapia fino alla data di recidiva , progressione o morte per qualsiasi causa.;
I pazienti che rispondono e i pazienti che sono persi al follow-up saranno censurati alla loro ultima data di valutazione.; OS sarà definito come il tempo dalla data di 'inizio della terapia fino alla data di morte per qualsiasi causa; i pazienti che sono pe |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study (EOS) is defined by the last visit planned by the protocol of the last patient undergoing maintenance, that means approximately 4 years after the study start. |
| La fine dello studio (EOS) è definita come LVLS sottoposto a mantenimento, ovvero circa 4 anni dopo l'inizio dello studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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