| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Colorectal Carcinoma |
| Carcinoma Colorrectal Metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| This type of cancer forms when cancer cells from the colon or rectum spread to other parts of the body. |
| Este tipo de cáncer se forma cuando las células cancerosas del colon o el recto se diseminan a otras partes del cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to evaluate the relative contribution of futuximab and modotuximab to the antitumor activity of Sym004 following 8 weeks of treatment in genomically-selected patients with chemotherapy refractory metastatic colorectal carcinoma (mCRC) and acquired resistance to anti-EGFR mAb therapy. |
| Evaluar la contribución relativa de futuximab y modotuximab a la actividad antitumoral de Sym004 después de 8 semanas de tratamiento, en pacientes seleccionados genómicamente con carcinoma colorrectal metastásico (CCRm) resistente a la quimioterapia y con resistencia adquirida al tratamiento con AcM anti-EGFR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective of the study is to evaluate the safety profile of a weekly dosing regimen of Sym004 versus single agent futuximab or single agent Modotuximab.
The exploratory objective of the study is to evaluate potential predictive and/or prognostic biomarkers of response to treatment (peripheral blood, skin biopsies, and tumor biopsies to be collected). Tumor biopsies will be used to establish primary tumor and non-tumor cell lines, and patient-derived xenograft models. |
Objetivo secundario
Evaluar el perfil de seguridad de una pauta de administración semanal de Sym004 en comparación con futuximab en monoterapia o modotuximab en monoterapia.
Objetivo exploratorio
Evaluar posibles biomarcadores predictivos o pronósticos de la respuesta al tratamiento (se obtendrán muestras de sangre periférica, biopsias cutáneas y biopsias tumorales). Las biopsias tumorales se utilizarán para crear líneas celulares del tumor primario y no tumorales, así como modelos de xenoinjertos derivados de pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients, ≥ 18 years of age at the time of obtaining informed consent
2. Patients with histologically- or cytologically-confirmed mCRC
3. Patients with MSI-H/dMMR tumors must have received prior therapy with pembrolizumab, nivolumab, or other PD-1/PD-L1 pathway blocker and must have progressed on that therapy.
4. Patients meeting the protocol definition of TNmCRC assessed by screening blood test (ctDNA):
a. Without RAS (KRAS and NRAS) MAF ≥ 20% for mutations in the following codons:
Exon 2: codon 12, 13
Exon 3: codon 59, 61
Exon 4: codon 117, 146
b. Without BRAF V600E mutation at any MAF
c. Without EGFR-ECD V441D, V441G, S464L, G465E, G465R, S492R mutations at any MAF
5. Patients with mCRC currently not amenable to surgical intervention due to either medical contraindications or non-resectability of the tumor
6. Patients with measurable disease according to RECIST v1.1 (Appendix 5), and willingness to undergo a total of 2 biopsies of a primary or metastatic tumor site(s) considered safely accessible for biopsy
7. Patients must have received at least 2 prior regimens of standard chemotherapy for mCRC and must have been refractory to or failed (includes intolerance to) those regimens. Prior standard chemotherapy may not have included TAS-102 or regorafenib, but must have included all of the following agents (where approved in the country):
a. Fluoropyrimidines, irinotecan, and oxaliplatin
b. An anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway inhibitor approved for treatment of mCRC
c. At least one anti-EGFR mAb approved for treatment of mCRC
8. Patients with “acquired” resistance to commercially available anti-EGFR mAbs approved for the treatment of mCRC. Patients must have:
a. Received treatment with an anti-EGFR for >16 weeks
b. PD documented by imaging or clinical findings < 6 calendar months after cessation of previous anti-EGFR mAb treatment
c. No more than 6 calendar months from last dose of previous anti-EGFR mAb treatment to date of consent for this trial (regardless of the line of therapy in which it was used)
9. Patients with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1 (or equivalent Karnofsky PS)
10. Patients, male and female, who are either not of childbearing potential or who agree to use a highly effective method of contraception during the study beginning within 2 weeks prior to the first dose and continuing until 3 months after the last dose of IMP.
11. Must have the ability to understand and give written informed consent for participation in this trial, including all evaluations and procedures as specified by this protocol. |
1. Hombres o mujeres de ≥18 años.
2. Pacientes con CCRm confirmado mediante citología o histología.
3. Los pacientes cuyos tumores que presenten alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencias en la reparación de los errores de emparejamiento (dMMR) deben haber recibido tratamiento previo con pembrolizumab, nivolumab, u otro inhibidor de la ruta de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/ programados ligando de muerte 1 (PD-L1) y haber presentado progresión de la enfermedad durante dicho tratamiento.
4. Pacientes que cumplan la definición del protocolo de CCRmTN según lo evaluado en el análisis de sangre (ADNtc) de la selección:
a. Sin una frecuencia del alelo menor (FAM) de RAS (KRAS y NRAS) ≥20 % para mutaciones en los siguientes codones:
o Exón 2: codón 12, 13.
o Exón 3: codón 59, 61.
o Exón 4: codón 117, 146.
b. Sin la mutación V600E de BRAF, a cualquier frecuencia alélica de la mutació.(FAM)
c. Sin las mutaciones V441D, V441G, S464L, G465E, G465R y S492R del EGFR-ECD, a cualquierFAM.
Nota: Se debe realizar un análisis genómico centralizado; se debe obtener sangre periférica para la evaluación del ADN tumoral circulante (ADNtc) mediante Guardant360®.
5. Pacientes con CCRm que actualmente no sean aptos para intervención quirúrgica debido a contraindicaciones médicas o a la irresecabilidad del tumor.
6. Pacientes con enfermedad medible de acuerdo con los RECIST v1.1, que aceptan someterse a un total de 2 biopsias del tumor primario o metastásico considerados de acceso seguro para biopsia
7. Los pacientes deben haber recibido al menos 2 pautas previas de quimioterapia convencional para el CCRm y haber presentado fracaso terapéutico (incluida la intolerancia) o resistencia a dichas pautas terapéuticas. La quimioterapia previa convencional no puede haber incluido TAS-102 ni regorafenib, pero debe haber incluido todos los fármacos siguientes (si están autorizados en el país).
a. Fluoropirimidinas, irinotecán, oxaliplatino.
b. Un inhibidor de la vía del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) aprobado para el tratamiento del CCRm.
c. Al menos un AcM anti-EGFR aprobado para el tratamiento del CCRm.
Nota: Los pacientes que hayan dejado de recibir el tratamiento convencional debido a una toxicidad inaceptable que justificase la interrupción del tratamiento e impidiese el retratamiento con el mismo fármaco antes de la progresión de la enfermedad serán aptos para su inclusión en el estudio.
Los pacientes que hayan recibido quimioterapia adyuvante y hayan experimentado una recidiva documentada (según estudios de imagen) durante la quimioterapia adyuvante o en los 6 meses naturales posteriores a su finalización pueden contarla como una pauta de quimioterapia.
8. Los pacientes con resistencia “adquirida” a los AcM anti-EGFR comercializados aprobados para el tratamiento del CCRm deben cumplir los siguientes requisitos:
a. Haber recibido tratamiento con anticuerpos contra el EGFR durante un período ≥16 semanas.
b. Haber presentado PE documentada mediante estudios de imagen o resultados clínicos en un plazo <6 meses naturales después del cese del tratamiento anterior con AcM anti-EGFR.
c. No pueden haber transcurrido más de 6 meses naturales desde la última dosis del tratamiento anterior con AcM anti-EGFR hasta la fecha del consentimiento para este ensayo (independientemente de la línea de tratamiento en que se usó).
9. Pacientes con un estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
10. Pacientes sin capacidad de concebir o que aceptan utilizar un método anticonceptivo muy eficaz.
11. Pacientes con capacidad de comprender y dar su consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Women who are pregnant or lactating or intending to become pregnant before, during, or within 3 months after the last dose of IMP. WOCBP, and fertile men with WOCBP partner (s) not using and not willing to use a highly effective method of contraception.
2. Patients with a prior history any of the following mutations in their tumor at the time of any previous assessment:
a. RAS (KRAS and NRAS) mutations in the following codons:
Exon 2: codon 12, 13
Exon 3: codon 59, 61
Exon 4: codon 117, 146
b. BRAF V600E mutation
c. EGFR-ECD V441D, V441G, S464L, G465E, G465R, S492R mutations
3. Patients with known, untreated central nervous system (CNS) or leptomeningeal metastases, or spinal cord compression; patients with any of these not controlled by prior surgery or radiotherapy, or patients with symptoms suggesting CNS involvement for which treatment is required
4. Patients with an active second malignancy or history of another malignancy within the last 5 years with the exception of:
a. Treated non-melanoma skin cancers
b. Treated carcinoma in situ (e.g., breast, cervix, endometrium) provided CR was achieved at least 5 years prior to study and no additional therapy is ongoing or required during study period)
c. Controlled, superficial carcinoma of the bladder
d. T1a carcinoma of the prostate comprising < 5% of resected tissue and prostate specific antigen (PSA) within normal limits (WNL) since resection
5. Patients with any of the following hematologic abnormalities at baseline*:
a. Hemoglobin < 9.0 g/dL
b. Absolute neutrophil count (ANC) < 1,500 per mm3
c. Platelet count < 100,000 per mm3
6. Patients with any of the following serum chemistry abnormalities at baseline:
a. Total bilirubin > 2.0 × the upper limit of normal (ULN) for the institution
b. Alkaline phosphatase (ALP) > 2.5 × the ULN for the institution (> 5 × ULN if due to hepatic involvement by tumor)
c. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 × the ULN for the institution (> 5 × ULN if due to hepatic involvement by tumor)
d. Creatinine clearance (CrCl) < 30 mL/min as calculated by the Cockroft-Gault formula
e. Magnesium < 1.2 mg/dL
7. Patients with:
a. Active thrombosis, or a history of deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism (PE), within 4 weeks prior to first administration of IMP, unless adequately treated and considered by the Investigator to be stable
b. Active uncontrolled bleeding or a known bleeding diathesis
8. Patients with a known clinically significant cardiovascular disease or condition, including:
a. Need for antiarrhythmic medical therapy for a ventricular arrhythmia or other uncontrolled arrhythmia (patients with controlled atrial fibrillation (heart rate <90) for > 30 days prior to study entry are eligible)
b. Severe conduction disturbance (e.g., 3rd degree heart block)
c. HR-corrected QT interval (QTc interval) ≥ 480 msec (as calculated by Bazet’s formula)
d. Uncontrolled hypertension (per the Investigator’s discretion)
e. Congestive heart failure currently requiring therapy
f. Class III or IV cardiovascular disease according to the New York Heart Association Functional Classification
g. History of acute coronary syndromes (including myocardial infarction and unstable angina), coronary angioplasty, or stenting within 6 months prior to first administration of IMP
9. Patients with non-healing wounds on any part of the body
10. Patients with a significant gastrointestinal abnormality, including:
a. Diarrhea > Grade 1* at the time of randomization
b. Requirement for IV alimentation
11. Patients with skin rash > Grade 1 from prior anti-EGFR therapy at the time of randomization
12. Patients with any unresolved > Grade 1 toxicity associated with any prior antineoplastictherapy with the exception of persistent Grade 2 alopecia, decreased hemoglobin, peripheral neuropathy, and/or end-organ failure being adequately managed by hormone replacement therapy
13. Patients with a known or suspected hypersensitivity to any of the excipients of formulated IMP(s)
14. Patients with any other serious/active/uncontrolled infection, any infection requiring parenteral antibiotics, or unexplained fever > 38ºC within 2 weeks prior to first study administration of IMP
15. Patients with inadequate recovery from any prior surgical procedure, or patients having undergone any major surgical procedure within 4 weeks prior to first administration of IMP |
Pacientes que serán excluidos (los pacientes no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios).
1. Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que tienen intención de quedarse embarazadas antes, durante o en los 3 meses posteriores a la última dosis del MI.
2. Pacientes con antecedentes de cualquiera de las siguientes mutaciones tumorales en alguna evaluación previa:
a. Mutaciones de RAS (KRAS y NRAS) en los siguientes codones:
o Exón 2: codón 12, 13.
o Exón 3: codón 59, 61.
o Exón 4: codón 117, 146.
b. Mutación V600E de BRAF.
c. Mutaciones V441D, V441G, S464L, G465E, G465R o S492R del EGFR-ECD.
3. Pacientes con metástasis conocidas y no tratadas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas, o compresión de la médula espinal; pacientes con alguna de estas no controladas mediante cirugía o radioterapia previas, o pacientes con síntomas indicativos de afectación del SNC que precisa tratamiento.
4. Pacientes con una segunda neoplasia maligna activa o antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años (véanse las excepciones en el protocolo).
5. Pacientes con alguna de las siguientes anomalías hematológicas al inicio:
a. Hemoglobina <9 g/dl.
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500/mm3.
c. Recuento de plaquetas <100 000/mm3.
6. Pacientes con alguna de las siguientes anomalías en la bioquímica sérica al inicio:
a. Bilirrubina total >2,0 × el límite superior de la normalidad (LSN) del centro.
b. Fosfatasa alcalina (FA) >2,5 × el LSN del centro (>5 × LSN si se debe a una afectación hepática causada por el tumor).
c. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 × el LSN del centro (>5 × LSN si se debe a una afectación hepática causada por el tumor).
d. Aclaramiento de creatinina [ACr] <30 ml/min calculado según la fórmula de Cockroft-Gault.
e. Magnesio <1,2 mg/dl.
7. Pacientes que tengan lo siguiente:
a. Trombosis activa o antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) en las 4 semanas previas a la primera administración del MI, a menos que el paciente haya recibido el debido tratamiento y el investigador la considere estable.
b. Hemorragia activa no controlada o diátesis hemorrágica conocida.
8. Pacientes con una enfermedad o afección cardiovascular clínicamente significativa conocida, tal y como se especifica en el protocolo.
9. Pacientes con heridas que no cicatrizan en alguna parte del cuerpo.
10. Pacientes con anomalías gastrointestinales significativas, entre otras, las siguientes:
a. Diarrea de grado >1 en el momento de la aleatorización.
b. Necesidad de alimentación i.v.
11. Pacientes con exantema de grado >1 a causa de un tratamiento previo anti-EGFR en el momento de la aleatorización.
12. Pacientes con alguna toxicidad de grado >1 no resuelta asociada a un tratamiento antineoplásico previo, excepto alopecia de grado 2 persistente, disminución de la concentración de hemoglobina, neuropatía periférica o insuficiencia orgánica, que estén siendo debidamente tratadas con hormonoterapia restitutiva.
13. Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los excipientes de las formulaciones de los MI. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage change from baseline in the sum of the diameter of tumors designated as target lesions, as documented at the (end of cycle 2) EOC2 tumor assessment. |
| Puntos finales: cambio porcentual desde el inicio en la suma del diámetro de los tumores designados como lesiones diana, como se documentó en la evaluación del tumor EOC2 (final del ciclo 2). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary end point will be evaluated after 8 weeks of treatment. |
| El punto final primario se evaluará después de 8 semanas de tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To evaluate the PK profile of the IMPs derived from the concentration time curves. |
| Evaluar el perfil PK de los medicamentos en investigación (IMP) derivados de las curvas de tiempo de concentración |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PK profile will be evaluated after the 1st and the 8th infusion on Cycle 2, day 22. |
| El perfil PK se evaluará después de la primera y la octava infusión en el Ciclo 2, día 22 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Mandatory tumour biopsies are part of the clinical protocol. Samples will be used for engraftment in immuno-compromised mice for research beyond the scope of the protocol. |
| Las biopsias tumorales obligatorias son parte del protocolo clínico. Las muestras se utilizarán para el injerto en ratones inmunocomprometidos para la investigación más allá del alcance del protocolo |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Trial: The end of trial will be reached at the latest 1 month (30 +7 days) after the last patient has been discontinued from study drug. |
| Fin del estudio: el final del estudio se alcanzará como tarde 1 mes (30 +7 días) después de que el último paciente haya sido descontinuado de la medicación del estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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