| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Colorectal Carcinoma |
| Cancro Metastatico del Colon-Retto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| This type of cancer forms when cancer cells from the colon or rectum spread to other parts of the body. |
| Questo tipo di cancro si forma quando le cellule tumorali del colon o del retto si diffondono in altre parti del corpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to evaluate the relative contribution of futuximab and modotuximab to the antitumor activity of Sym004 following 8 weeks of treatment in genomically-selected patients with chemotherapy refractory metastatic colorectal carcinoma (mCRC) and acquired resistance to anti-EGFR mAb therapy. |
| L'obiettivo principale dello studio è quello di valutare il contributo relativo di futuximab e modotuximab all'attività antitumorale di Sym004 dopo 8 settimane di trattamento in pazienti geneticamente selezionati con carcinoma colon-rettale refrattario alla chemioterapia (mCRC) e resistenza acquisita alla terapia con mAb anti-EGFR . |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective of the study is to evaluate the safety profile of a weekly dosing regimen of Sym004 versus single agent futuximab or single agent Modotuximab.
The exploratory objective of the study is to evaluate potential predictive and/or prognostic biomarkers of response to treatment (peripheral blood, skin biopsies, and tumor biopsies to be collected). Tumor biopsies will be used to establish primary tumor and non-tumor cell lines, and patient-derived xenograft models. |
L'obiettivo secondario dello studio è di valutare il profilo di sicurezza di un regime di dosaggio settimanale di Sym004 rispetto a futuximab come singolo agente o Modotuximab come singolo agente.
L'obiettivo esplorativo dello studio è di valutare potenziali biomarker predittivi e / o prognostici di risposta al trattamento (prelievo di sangue, biopsie cutanee e biopsie tumorali da raccogliere). Le biopsie tumorali saranno utilizzate per ottenere linee primarie di cellule tumorali e non tumorali e modelli xenografici derivati da paziente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients, = 18 years of age at the time of obtaining informed consent
2. Patients with histologically- or cytologically-confirmed mCRC
3. Patients with MSI-H/dMMR tumors must have received prior therapy with pembrolizumab, nivolumab, or other PD-1/PD-L1 pathway blocker and must have progressed on that therapy.
4. Patients meeting the protocol definition of TNmCRC assessed by screening blood test (ctDNA):
a. Without RAS (KRAS and NRAS) MAF = 20% for mutations in the following codons:
• Exon 2: codon 12, 13
• Exon 3: codon 59, 61
• Exon 4: codon 117, 146
b. Without BRAF V600E mutation at any MAF
c. Without EGFR-ECD V441D, V441G, S464L, G465E, G465R, S492R mutations at any MAF
5. Patients with mCRC currently not amenable to surgical intervention due to either medical contraindications or non-resectability of the tumor
6. Patients with measurable disease according to RECIST v1.1 (Appendix 5), and willingness to undergo a total of 2 biopsies of a primary or metastatic tumor site(s) considered safely accessible for biopsy
7. Patients must have received at least 2 prior regimens of standard chemotherapy for mCRC and must have been refractory to or failed (includes intolerance to) those regimens. Prior standard chemotherapy may not have included TAS-102 or regorafenib, but must have included all of the following agents (where approved in the country):
a. Fluoropyrimidines, irinotecan, and oxaliplatin
b. An anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway inhibitor approved for treatment of mCRC
c. At least one anti-EGFR mAb approved for treatment of mCRC
8. Patients with "acquired" resistance to commercially available anti-EGFR mAbs approved for the treatment of mCRC. Patients must have:
a. Received treatment with an anti-EGFR for >16 weeks
b. PD documented by imaging or clinical findings < 6 calendar months after cessation of previous anti-EGFR mAb treatment
c. No more than 6 calendar months from last dose of previous anti-EGFR mAb treatment to date of consent for this trial (regardless of the line of therapy in which it was used)
9. Patients with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1 (or equivalent Karnofsky PS)
10. Patients, male and female, who are either not of childbearing potential or who agree to use a highly effective method of contraception during the study beginning within 2 weeks prior to the first dose and continuing until 3 months after the last dose of IMP.
11. Must have the ability to understand and give written informed consent for participation in this trial, including all evaluations and procedures as specified by this protocol. |
1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni al momento dell'ottenimento del consenso informato
2. Pazienti con mCRC istologicamente o citologicamente confermati
3. Pazienti con tumore MSI-H / dMMR che hanno già ricevuto una precedente terapia con pembrolizumab, nivolumab o altri bloccanti del pathway PD-1 / PD-L1 e che hanno mostrato progressione di malattia dopo tale terapia.
4. Pazienti che soddisfano la definizione del protocollo di TNmCRC valutata mediante analisi del sangue (ctDNA) allo screening:
a. Senza RAS (KRAS e NRAS) MAF = 20% per le mutazioni nei seguenti codoni:
• Esone 2: codone 12, 13
• Esone 3: codone 59, 61
• Esone 4: codone 117, 146
b. Senza la mutazione BRAF V600E per qualsiasi MAF
c. Senza EGFR-ECD V441D, V441G, S464L, G465E, G465R, S492R mutazioni per qualsiasi MAF
5. Pazienti con mCRC attualmente non candidabili all'intervento chirurgico a causa di controindicazioni mediche o di non resecabilità del tumore
6. Pazienti con malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (Appendice 5) e disponibilità a sottoporsi a un totale di 2 biopsie dal sito del tumorale primitivo o da quello metastatico, in base a quale sito è accessibile con maggiore sicurezza.
7. I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 regimi precedenti di chemioterapia standard per mCRC e devono essere stati refrattari o non responder (includendo anche l'intolleranza al farmaco) a tali regimi. La precedente chemioterapia standard potrebbe non includere TAS-102 o regorafenib, ma deve aver incluso tutti i seguenti farmaci (se approvati nel paese):
a. Fluoropirimidine, irinotecan e oxaliplatino
b. Un inibitore del fattore si crescita dell' endotelio vascolare (VEGF) approvato per il trattamento di mCRC
c. Almeno un mAb anti-EGFR approvato per il trattamento di mCRC
8. Pazienti con resistenza "acquisita" agli mAbs anti-EGFR reperibili in commercio approvati per il trattamento di mCRC. I pazienti devono avere:
a. Aver ricevuto un trattamento con un anti-EGFR per > 16 settimane
b. Progressione di malattia documentata da TAC/Risonanza Magnetica o da valutazione clinica < 6 mesi di calendario dopo la cessazione del precedente trattamento con mAb anti-EGFR
c. Non più di 6 mesi solari dall'ultima dose del precedente trattamento con mAb anti-EGFR alla firma del consenso per questo studio (indipendentemente dalla linea di terapia nel quale è stato usato)
9. Pazienti con un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) di 0 o 1 (o equivalente Karnofsky PS)
10. Pazienti, uomini o donne, non potenzialmente fertili o che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio a partire da 2 settimane prima della prima dose e continuando fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio.
11. Deve avere la capacità di comprendere e dare il consenso informato scritto per la partecipazione a questo studio, comprese tutte le valutazioni e le procedure specificate da questo protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
2. Patients with a prior history any of the following mutations in their tumor at the time of any previous assessment:
a. RAS (KRAS and NRAS) mutations in the following codons:
• Exon 2: codon 12, 13
• Exon 3: codon 59, 61
• Exon 4: codon 117, 146
b. BRAF V600E mutation
c. EGFR-ECD V441D, V441G, S464L, G465E, G465R, S492R mutations
3. Patients with known, untreated central nervous system (CNS) or leptomeningeal metastases, or spinal cord compression; patients with any of these not controlled by prior surgery or radiotherapy, or patients with symptoms suggesting CNS involvement for which treatment is required
4. Patients with an active second malignancy or history of another malignancy within the last 5 years with the exception of:
a. Treated non-melanoma skin cancers
b. Treated carcinoma in situ (e.g., breast, cervix, endometrium) provided CR was achieved at least 5 years prior to study and no additional therapy is ongoing or required during study period)
c. Controlled, superficial carcinoma of the bladder
d. T1a carcinoma of the prostate comprising < 5% of resected tissue and prostate specific antigen (PSA) within normal limits (WNL) since resection
5. Patients with any of the following hematologic abnormalities at baseline*:
a. Hemoglobin < 9.0 g/dL
b. Absolute neutrophil count (ANC) < 1,500 per mm3
c. Platelet count < 100,000 per mm3
6. Patients with any of the following serum chemistry abnormalities at baseline:
a. Total bilirubin > 2.0 × the upper limit of normal (ULN) for the institution
b. Alkaline phosphatase (ALP) > 2.5 × the ULN for the institution (> 5 × ULN if due to hepatic involvement by tumor)
c. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 × the ULN for the institution (> 5 × ULN if due to hepatic involvement by tumor)
d. Creatinine clearance (CrCl) < 30 mL/min as calculated by the Cockroft-Gault formula
e. Magnesium < 1.2 mg/dL
7. Patients with:
a. Active thrombosis, or a history of deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism (PE), within 4 weeks prior to first administration of IMP, unless adequately treated and considered by the Investigator to be stable
b. Active uncontrolled bleeding or a known bleeding diathesis
8. Patients with a known clinically significant cardiovascular disease or condition, including:
a. Need for antiarrhythmic medical therapy for a ventricular arrhythmia or other uncontrolled arrhythmia (patients with controlled atrial fibrillation (heart rate <90) for > 30 days prior to study entry are eligible)
b. Severe conduction disturbance (e.g., 3rd degree heart block)
c. HR-corrected QT interval (QTc interval) = 480 msec (as calculated by Bazet's formula)
d. Uncontrolled hypertension (per the Investigator's discretion)
e. Congestive heart failure currently requiring therapy
f. Class III or IV cardiovascular disease according to the New York Heart Association Functional Classification
g. History of acute coronary syndromes (including myocardial infarction and unstable angina), coronary angioplasty, or stenting within 6 months prior to first administration of IMP
11. Patients with skin rash > Grade 1 from prior anti-EGFR therapy at the time of randomization
15. Patients with inadequate recovery from any prior surgical procedure, or patients having undergone any major surgical procedure within 4 weeks prior to first administration of IMP |
2. Pazienti con precedente anamnestico di una delle seguenti mutazioni del loro tumore durante una qualsiasi valutazione precedente:
a. Mutazioni RAS (KRAS e NRAS) nei seguenti codoni:
• Esone 2: codone 12, 13
• Esone 3: codone 59, 61
• Esone 4: codone 117, 146
b. Mutazione BRAF V600E
c. Mutazioni EGFR-ECD V441D, V441G, S464L, G465E, G465R, S492R
3. Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (CNS) o leptomeningee non trattate o con compressione del midollo spinale; tali patologie non controllate con un precedente intervento chirurgico o con radioterapia, o pazienti con sintomi che suggeriscono un coinvolgimento del SNC
per il quale è richiesto un trattamento, non sono eleggibili.
4. Pazienti con una seconda neoplasia attiva o storia di altra neoplasia negli ultimi 5 anni, ad eccezione di:
a. Tumore della pelle non-melanoma, trattato
b. Carcinoma in situ trattato (ad es. Mammella, cervice, endometrio) a condizione che la risposta completa (CR) sia stata raggiunta almeno 5 anni prima dell’inizio dello studio e che non sia in corso o necessaria alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio
c. Carcinoma superficiale della vescica, sotto controllo
d. Carcinoma T1a della prostata con < 5% di tessuto resecato e antigene prostatico specifico (PSA) entro i limiti normali (WNL) dalla resezione
5. Pazienti con una delle seguenti anomalie ematologiche al basale *:
a. Emoglobina <9,0 g / dl
b. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) <1.500 per mm3
c. Conta piastrinica <100.000 per mm3
6. Pazienti con una delle seguenti anormalità dell’analisi biochimica al basale:
a. Bilirubina totale > 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN) dell'Ospedale
b. Fosfatasi alcalina (ALP) > 2,5 volte il valore massimo di normalità (ULN) dell'Ospedale (> 5 volte il valore massimo di normalità ULN se dovuta al coinvolgimento epatico da parte del tumore)
c. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 il valore massimo di normalità (ULN) dell'Ospedale (> 5 il valore massimo di normalità ULN se dovuta al coinvolgimento epatico da parte del tumore)
d. Clearance della creatinina (CrCl) < 30 mL / min come calcolato dalla formula di Cockroft-Gault
e. Magnesio < 1,2 mg / dL
7. Pazienti con:
a. Trombosi attiva o anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (PE), entro 4 settimane prima della prima somministrazione di farmaco in studio, a meno che non sia adeguatamente trattata e considerata dallo sperimentatore stabile
b. Emorragia incontrollata attiva o diatesi emorragica nota
8. Pazienti con una malattia o anomalia cardiovascolare nota clinicamente significativa, tra cui:
a. Necessità di terapia medica antiaritmica per un'aritmia ventricolare o altra aritmia non controllata [i pazienti con fibrillazione atriale controllata (frequenza cardiaca < 90) per > 30 giorni prima dell'ingresso nello studio, sono idonei]
b. Disturbo di conduzione grave (ad es. Blocco cardiaco di 3 ° grado)
c. Intervallo QT corretto per FC (intervallo QTc) = 480 msec (calcolato con la formula di Bazet)
d. Ipertensione incontrollata (a discrezione dello Sperimentatore)
e. Insufficienza cardiaca congestizia che attualmente richiede terapia
f. Malattia cardiovascolare di classe III o IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association
g. Storia di sindromi coronariche acute (incluso infarto miocardico e angina instabile), angioplastica coronarica o posizionamento di stent nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione di farmaco in studio
11. Pazienti con rush cutaneo > Grado 1 in seguito a precedente terapia anti-EGFR, presente al momento della randomizzazione
15. Pazienti che non avuto una guarigione completa da qualsiasi precedente intervento chirurgico o pazienti sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane della prima somministrazione del farmaco in studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage change from baseline in the sum of the diameter of tumors designated as target lesions, as documented at the (end of cycle 2) EOC2 tumor assessment. |
| Variazione percentuale rispetto al basale nella somma del diametro dei tumori designati come lesioni target, come documentato alla valutazione del tumore EOC2 (fine del ciclo 2). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary end point will be evaluated after 8 weeks of treatment. |
| L'endpoint primario verrà valutato dopo 8 settimane di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To evaluate the PK profile of the IMPs derived from the concentration time curves. |
| Valutare il profilo farmacocinetico (PK) dei farmaci in studio, derivati dalle curve del tempo di concentrazione. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PK profile will be evaluated after the 1st and the 8th infusion on Cycle 2, day 22. |
| Il profilo farmacocinetico (PK) verrà valutato dopo la 1° e l'8° infusione al giorno 22 del ciclo 2. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Mandatory tumour biopsies are part of the clinical protocol. Samples will be used for engraftment in immuno-compromised mice for research beyond the scope of the protocol. |
| Le biopsie tumorali obbligatorie fanno parte del protocollo clinico. I campioni saranno usati per l'attecchimento in topi immuno-compromessi a scopo di ricerca oltre il protocollo. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of Trial: The end of trial will be reached at the latest 1 month (30 +7 days) after the last patient has been discontinued from study drug. |
| Fine dello studio: la fine della sperimentazione sarà raggiunta al più tardi 1 mese (30 +7 giorni) dopo che l'ultimo paziente ha sospeso di assumere il farmaco in studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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