E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with newly diagnosed or relapsing MPA, without any poor prognosis marker (FFS=0). Stratification will be made according to peripheral nerve involvement. |
Patients avec une PAM nouvellement diagnostiquée ou en rechute, sans marqueur de mauvais pronostic (FFS modifié = 0). La stratification sera faite en fonction de l'atteinte nerveuse périphérique. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with newly diagnosed or relapsing MPA, without any poor prognosis marker (FFS=0) |
Patients avec une PAM nouvellement diagnostiquée ou en rechute, sans marqueur de mauvais pronostic (FFS modifié = 0) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063344 |
E.1.2 | Term | Microscopic polyangiitis |
E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective: To demonstrate the superiority of a rituximab-based treatment compared to standard therapy in patients with microscopic polyangiitis without any bad prognosis marker. |
Objectif principal : Démontrer la supériorité de l’association du rituximab au traitement de référence comparativement aux glucocorticoïdes seuls (traitement de référence) chez les patients ayant une PAM sans facteur de mauvais pronostic. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Demonstrate a glucocorticoids sparing effect of the rituximab-based regimen by measuring the cumulative dose of glucocorticoids in each group from M0 to M18. 2. Compare the number of patients who achieve a complete remission. Remission is defined by the absence of sign attributable to vasculitis and a BVAS=0 at M3 3. Among patients who enter remission, compare proportion of patients who relapse and time to first relapse. 4. Compare proportion of major and minor relapses between arms. 5. Compare overall survival rate in each arm at M18 6. Compare the quality of life and handicap of patients and compare between groups. Quality of life and handicap is evaluated with scores HAQ, SF36 and EQ-5D 7. Compare the sequelae of patients at the end of follow-up with the Vasculitis Damage Index (VDI) 8. Compare the proportion of patients who are still on glucocorticoids for their vasculitis at the end of the follow-up (M18) 9. Evaluate the number and severity of side effect. |
1. Démontrer un effet d'épargne corticoïde du bras recevant le rituximab en mesurant la dose cumulée de GC dans chaque groupe de M0 à M18. 2. Comparer le nombre de patients en rémission complète définie par l'absence de signe d’activité attribuable à la vascularite et un BVAS = 0 à M3 3. Parmi les patients en rémission, comparer la proportion de patients en rechute et le délai de survenue de la première rechute.. 4. Comparer la proportion de rechutes majeures et mineures entre les bras. 5. Comparer le taux de survie global dans chaque bras à M18 6. Comparer la qualité de vie et le handicap des patients et comparer entre les groupes. La qualité de vie et le handicap sont évalués avec les scores HAQ, SF36 et EQ-5D 7. Comparer les séquelles des patients à la fin du suivi avec le score (VDI) 8. Comparer la proportion de patients qui sont encore sous glucocorticoïdes pour leur vascularite à la fin du suivi (M18) 9. Évaluer le nombre et la gravité des effets secondaires. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient (male or female) aged 18 years old and over 2. Patient agreement to participate in the study and signed written informed consent 3. Patient with MPA according to the CHCC established in 2012 4. Absence of any poor prognosis factor (modified five factor score (FFS) 1996=0) 5. Patient with recent onset or relapse of the disease (<1 month) defined by BVAS≥3, who did not receive any other treatment than glucocorticoids over the last month. One to 3 initial glucocorticoids pulse(s) are allowed. 6. Patient with anti-MPO antibody measured by ELISA 7. Negative pregnancy test (serum β-hCG) for women of child-bearing potential and a willingness to use contraceptive measures adequate to prevent the subject or the subject’s partner from becoming pregnant during the study and 12 months after stopping therapy |
1. Patient (homme ou femme) de plus de 18 ans 2. Patient acceptant de participer à l'étude et ayant signé le consentement éclairé 3. Patient ayant une PAM selon la classification CHCC établie en 2012 4. Absence de facteur de mauvais pronostic (FFS 1996 modifié = 0) 5. Patient présentant une maladie récemment active (<1 mois) au diagnostic ou en rechute définie par un BVAS≥3, qui n'a reçu aucun autre traitement que les glucocorticoïdes au cours du mois dernier. Une à trois perfusion(s) initiale(s) de glucocorticoïdes est (sont) autorisées. 6. Patient ayant des anticorps anti-MPO mesurés par ELISA 7. Test de grossesse négatif (β-hCG sérique) pour les femmes en âge de procréer et mode de contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et durant 12 mois après la fin de l’étude |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Small-sized vessels vasculitis not associated with anti-MPO antibody or associated with anti-PR3 positivity. 2. Patients with either GPA or EGPA vasculitis according to ACR criteria. 3. Patient with a modified FFS 1996 ≥ 1. 4. Patient with alveolar haemorrhage requiring mechanical ventilation. 5. Patient with previous glucocorticoids treatment >1 month and >10mg/day either for vasculitis or for any other reason. 6. Patient already receiving immunosuppressant or biological agent. Prior treatment with any of the following: - azathioprine, methotrexate, mycophenolate mophetil, mycophenolic acid within 4 weeks before inclusion - alkylant agent such as cyclophosphamide within 6 months before inclusion - anti-TNF inhibitors : infliximab within 8 weeks, adalimumab and etanercept within 2 weeks before inclusion -anti-CD20 therapy within one year before inclusion. 7. Patient with a previous diagnosis of cancer < 5 years (except for in situ cervical cancer and skin carcinoma with R0 resection) 8. Patient with acute infections or chronic active infections (including HIV, hepatitis B or C). 9. Breast feeding woman or woman refusing the use of a contraceptive method for the 18 months’ duration of the study. 10. Contraindication to treatment (glucocorticoids or rituximab). 11. Unable to receive written informed consent of patient. Patient unable to understand the protocol. 12. Patient already in another therapeutic protocol. 13. Patient without social security. 14. Patient with severe cardiac failure defined as class IV according to New York Heart Association classification. 15. Patients with hypersensitivity to a monoclonal antibody or biological agent. |
1. Vascularite des vaisseaux de petit calibre non associée à un anticorps anti-MPO ou associée à une positivité des anti-PR3. 2. Patients atteints de GPA ou EGPA selon les critères ACR 3. Patient avec un FFS modifié 1996 ≥ 1 4. Patient présentant une hémorragie alvéolaire nécessitant une ventilation mécanique 5. Patient ayant reçu un traitement par glucocorticoïdes durant plus d’1 mois à une dose > 10 mg / jour pour sa vascularite ou pour toute autre raison. 6. Patient recevant déjà un immunosuppresseur ou une biothérapie. Traitement préalable avec l'une des molécules suivantes : - azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil, acide mycophénolique dans les 4 semaines précédant l'inclusion - agent alkylant tel que le cyclophosphamide dans les 6 mois précédant l'inclusion - anti-TNFα : infliximab dans les 8 semaines, adalimumab et étanercept dans les 2 semaines précédant l'inclusion - Traitement anti-CD20 un an avant l'inclusion. 7. Patient avec un diagnostic préalable de cancer <5 ans (sauf pour le cancer cervical in situ et le carcinome cutané avec résection R0) 8. Patiente ayant une infection aiguë ou chronique active (VIH, hépatite B ou C) 9. Femme allaitante ou refusant l'utilisation d'une méthode contraceptive durant les 18 mois de l’étude 10. Contre-indication au traitement (glucocorticoïdes ou rituximab) 11. Impossibilité de recevoir le consentement éclairé écrit du patient. Patient incapable de comprendre le protocole 12. Patient déjà dans un autre protocole thérapeutique 13. Patient sans sécurité sociale 14. Patient avec une insuffisance cardiaque sévère (Classe IV de la New York Heart Association) 15. Patient avec une hypersensibilité à un anticorps monoclonal ou un agent biologique. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Assessment criterion: Disease free survival from month 3 to month 18 in patients with microscopic polyangiitis treated with rituximab and glucocorticoids compared to glucocorticoids alone. Primary failure: Vasculitis requiring a modification of immunosuppressive treatment or prednisone tapering protocol before M3 Remission is defined by the absence of sign attributable to vasculitis and a Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)=0 at M3 Relapse is defined after visit M3 by a BVAS>0 or the impossibility to decrease glucocorticoids according to the predefined protocol. Therefore, patients who experience a primary failure or fail to enter remission or relapse will be considered as treatment failure. |
Critère d’évaluation : Survie sans maladie de M3 à M18 dans une population de patients atteints de PAM traités par rituximab et glucocorticoïdes comparativement aux glucocorticoïdes seuls. Echec primaire : vascularite nécessitant une modification du traitement immunosuppresseur ou du schéma de décroissance de la prednisone avant M3. La rémission est définie par l'absence de signe attribuable à la vascularite et un score d'activité de vascularite de Birmingham (BVAS) = 0 à un mois (M3). La rechute est définie après la visite M3 par un BVAS> 0 ou l'impossibilité de diminuer les glucocorticoïdes selon le protocole prédéfini. Par conséquent, les patients qui présentent un échec primaire ou qui ne sont pas mis en rémission ou qui rechutent seront considérés comme un échec thérapeutique. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Month 3 to month 18 |
de M3 à M18 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Demonstrate a glucocorticoids sparing effect of the rituximab-based regimen by measuring the cumulative dose of glucocorticoids in each group from M0 to M18. GC dose will be recorded at each visit 2. Compare the number of patients who achieve a complete remission. Remission is defined by the absence of sign attributable to vasculitis and a BVAS=0 at M3 3. Among patients who enter remission, compare proportion of patients who relapse and time to first relapse. Relapse is defined after visit M3 by the reoccurrence of signs or symptoms attributable to vasculitis and a BVAS≥1 or the impossibility to decrease GC therapy according to the predefined protocol 4. Compare proportion of major and minor relapses between arms. Major relapse is defined by reappearance or worsening of disease with a BVAS≥1 and involvement of at least one major organ, a life-threatening manifestation, or both Minor relapse is defined by reappearance or worsening of disease with a BVAS≥1, not corresponding to a major relapse 5. Compare overall survival rate in each arm at M18 6. Compare the quality of life and handicap of patients and compare between groups. Quality of life and handicap is evaluated with scores HAQ, SF36 and EQ-5D 7. Compare the sequelae of patients at the end of follow-up with the Vasculitis Damage Index (VDI) 8. Compare the proportion of patients who are still on glucocorticoids for their vasculitis at the end of the follow-up (M18) 9. Evaluate the number and severity of side effect. Record of adverse events and serious adverse events related to vasculitis or treatment in each group at each visit. Classification is made according to the CTCAE toxicity grading scale. |
1. Démontrer un effet d'épargne corticoïde du bras recevant le rituximab en mesurant la dose cumulée de GC dans chaque groupe de M0 à M18. La dose de GC sera recueillie à chaque visite 2. Comparer le nombre de patients en rémission complète La rémission est définie par l'absence de signe d’activité attribuable à la vascularite et un BVAS = 0 à M3 3. Parmi les patients en rémission, comparer la proportion de patients en rechute et le délai de survenue de la première rechute. La rechute est définie après la visite M3 par la réapparition de signes ou de symptômes attribuables à la vascularite et à un BVAS≥1 ou l'impossibilité de diminuer le traitement corticoïde selon le protocole prédéfini. 4. Comparer la proportion de rechutes majeures et mineures entre les bras. La rechute majeure est définie par la réapparition ou l’aggravation de signes attribuables à la maladie avec BVAS≥1 et l'atteinte d'au moins un organe majeur, une manifestation potentiellement mortelle, ou les deux. Une rechute mineure est définie par la réapparition ou l’aggravation de signes attribuables à la maladie avec un BVAS≥1, ne correspondant pas à une rechute majeure. 5. Comparer le taux de survie global dans chaque bras à M18 6. Comparer la qualité de vie et le handicap des patients et comparer entre les groupes. La qualité de vie et le handicap sont évalués avec les scores HAQ, SF36 et EQ-5D 7. Comparer les séquelles des patients à la fin du suivi avec le score (VDI) 8. Comparer la proportion de patients qui sont encore sous glucocorticoïdes pour leur vascularite à la fin du suivi (M18) 9. Évaluer le nombre et la gravité des effets secondaires par recueil des événements indésirables et des événements indésirables graves liés à la vascularite ou au traitement dans chaque groupe à chaque visite. La classification est faite selon le système de classification de la toxicité CTCAE. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At each visit from M0 to M18 |
A chaque visite de M0 à M18 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 31 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière visite dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |