| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Phenylketonuria (PKU) |
| phénylcétonurie (PKU) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phenylketonuria (PKU) is a serious inherited metabolic disorder in which phenylalanine (Phe) accumulates to abnormally high levels in the blood and brain. |
| La phénylcétonurie est une maladie génétique rare, liée à un déficit en phénylalanine hydroxylase, entraînant l'accumulation de phénylalanine dans le sang et le cerveau. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034873 |
| E.1.2 | Term | Phenylketonuria (PKU) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate in adult subjects with PKU, the efficacy of pegvaliase when administered through an Induction/Titration /Maintenance dose regimen.
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| Évaluer chez des patients adultes présentant une phénylcétonurie (PKU), l’efficacité du Pegvaliase administré en doses d’induction/ de titration / d’entretien. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate whether treatment with pegvaliase can enable reduction or discontinuation of medical food protein intake and increase of intact (natural, complete) protein intake using a prospectively defined algorithm, whilst still maintaining plasma Phe control (≤ 600 µmol/L).
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| Évaluer si le traitement par Pegvaliase peut permettre de diminuer ou arrêter la prise de protéines alimentaires médicales et augmenter les apports de protéines intactes (naturelles, complètes) à l’aide d’un algorithme défini de manière prospective, tout en maintenant le contrôle des taux plasmatiques de phénylalanine (Phe) (≤ 600 μmol/l). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged ≥ 18 years of age at the time of Screening.
2. Documented diagnosis of PKU.
3. Documented failure to maintain control of plasma Phe using MNT in the judgement of the investigator.
4. Documented non-response to treatment with sapropterin (Kuvan) prior to Screening, defined as:
a. Lack of clinical response, or
b. Intolerance to treatment, or
c. Negative result from sapropterin (Kuvan) response test, or
d. Genetic determination of non-response to sapropterin with two null mutations of the phenylalanine hydroxylase (PAH) gene.
5. Average plasma Phe concentration of > 600 μmol/L over Screening Visits 1 and 2.
6. Any plasma Phe concentration of > 600 μmol/L within the 6 months prior to Screening.
7. Has identified a competent person or persons ≥ 18 years of age who can observe the subject during study drug administration and for a minimum of 1 hour following administration for at least the first 6 months of self-administration.
8. According to the investigator, subject has identified a person who knows the subject well and who will be able to complete the observer-reported patient reported outcomes (PROs) in this study.
9. For females of childbearing potential, must have a negative pregnancy test at Screening and be willing to have additional pregnancy tests during the study. (Females are considered not to have childbearing potential if they have been in menopause for at least 2 years, have had a tubal ligation at least 1 year prior to Screening, or have had a total hysterectomy).
10. If sexually active, female subjects must be willing to use one highly effective method and one acceptable method of contraception while participating in the study and 4 weeks after completion of the study:
a. Highly effective methods of contraception may include: (1) primary forms: combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal or transdermal) or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable or implantable); (2) secondary forms: include intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion.
b. Acceptable (but not highly effective) methods of contraception may include: progestogen-only oral hormonal contraception*, where inhibition of ovulation is not the primary mode of action; male or female condom with or without spermicide; cap, diaphragm or sponge with spermicide.
c. Females who have been in menopause for at least 2 years, have had a tubal ligation at least 1 year prior to Screening, have a vasectomised partner (with medical assessment of surgical success), have had a total hysterectomy or are sexually abstinent do not need to use any other forms of contraception during the study.
*Note that the use of two methods of hormonal contraception is not advised.
11. If applicable, has maintained a stable dose of medication for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), depression, anxiety, or other psychiatric disorder for ≥ 8 weeks prior to enrolment and is willing to maintain a stable dose throughout the study unless a change is medically indicated.
12. Is willing and able to provide written, signed informed consent after the nature of the study has been explained and prior to any research-related procedures.
13. Is willing and able to comply with all study procedures.
14. Is in generally good health, as evidenced by physical examination. |
1. Âge ≥ 18 ans au moment de la sélection.
2. Diagnostic documenté de PKU.
3. Échec documenté du contrôle des taux plasmatiques de Phe via TNM d’après le jugement de
l’investigateur.
4. Absence documentée de réponse au traitement par la saproptérine (Kuvan) avant la sélection,
définie comme suit :
a. absence de réponse clinique ou
b. intolérance au traitement ou
c. résultat négatif au test de réponse à la saproptérine (Kuvan) ou
d. détermination génétique de non-réponse à la saproptérine avec deux mutations nulles du gène
de la phénylalanine hydroxylase (PAH).
5. Concentration plasmatique moyenne de Phe > 600 μmol/l après les visites de sélection 1 et 2.
6. Toute concentration plasmatique de Phe > 600 μmol/l au cours des 6 mois précédant la sélection.
7. Identification d’une personne compétente ou de personnes âgées de ≥ 18 ans pouvant observer le
patient pendant l’administration du médicament étudié et pendant un minimum de 1 heure après
l’administration pendant au moins les 6 premiers mois d’auto-administration.
8. D’après l’investigateur, le (la) patient(e) a identifié une personne connaissant bien le (la) patient(e)
et capable de remplir les résultats rapportés par l’observateur/le patient (RRP) dans le cadre de
cette étude.
9. Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif à la sélection et consentement à
effectuer d’autres tests de grossesse pendant l’étude. (Les femmes sont considérées comme non aptes à procréer si elles sont ménopausées depuis au moins 2 ans, qu’elles ont eu une ligature des trompes au moins 1 an avant la sélection ou qu’elles ont eu une hystérectomie totale).
10. Si la patiente est sexuellement active, consentement à utiliser un moyen de contraception hautement efficace et un moyen de contraception acceptable pendant la participation à l’étude et pendant 4 semaines après la fin de l’étude.
a. Les moyens de contraception hautement efficaces peuvent inclure : (1) des formes principales : contraceptif hormonal combiné d’œstrogène et de progestatif associé à l’inhibition de l’ovulation (oral, intravaginal ou transdermal) ou contraceptif hormonal uniquement progestatif associé à l’inhibition de l’ovulation (oral, injectable ou implantable) ; (2) des formes secondaires : incluent les dispositifs intra-utérins, les systèmes de libération d’hormones intra-utérins, la ligature bilatérale des trompes.
b. Les moyens de contraception acceptables (mais pas hautement efficaces) peuvent inclure : un contraceptif hormonal oral uniquement progestatif*, où l’inhibition de l’ovulation n’est pas le mode d’action principal ; un préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ; une cape cervicale, un diaphragme ou une éponge avec spermicide.
c. Les femmes ménopausées depuis au moins 2 ans, ayant eu une ligature des trompes au moins 1 an avant la sélection, ayant un partenaire vasectomisé (dont le succès de l’intervention a été évalué médicalement), ayant eu une hystérectomie totale ou choisissant l’abstinence sexuelle n’ont pas besoin d’autres formes de contraception pendant l’étude.
* Remarque : l’utilisation de deux moyens de contraception n’est pas conseillé.
11. Le cas échéant, maintien d’une dose stable de médicament pour un trouble déficitaire de l’attention
avec hyperactivité (TDAH), une dépression, l’anxiété ou un autre trouble psychiatrique pendant
> 8 semaines avant le recrutement et volonté de maintenir une dose stable tout au long de l’étude à moins qu’une modification ne soit indiquée sur le plan médical.
12. Volonté et capacité à fournir un consentement éclairé écrit signé après avoir reçu des explications sur la nature de l’étude et avant toute procédure liée à l’étude.
13. Volonté et capacité à respecter toutes les procédures de l’étude.
14. Bon état de santé général, d’après l’examen clinique. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of any medication that is intended to treat PKU including the use of sapropterin (Kuvan), or large neutral amino acids, within 14 days prior to administration of study drug (Day 1; first dose of pegvaliase).
2. Not willing or unlikely to be able to perform independent self-administration (or to allow carer administration) or not have the ability to recognise the signs and symptoms of acute systemic hypersensitivity reactions (ASHRs).
3. Not willing or unlikely to be able to use adrenaline injection device (auto injector or prefilled syringe) and have them readily available at all times throughout pegvaliase treatment.
4. Not willing or unlikely to be able to maintain their diet in accordance with dietary information presented in the protocol.
5. Based on the clinical judgement of the investigator, does not have the neurocognitive and linguistic capacities to comprehend and answer the patient-reported outcome questionnaires.
6. Not willing or unlikely to be able to complete the study diary.
7. Use or planned use of any injectable drugs containing PEG (other than pegvaliase), including medroxyprogesterone injection, within 3 months prior to Screening (or within five elimination half-lives, whichever is longer) and during study participation.
8. Concurrent disease or condition that would interfere with study participation or safety.
9. Alanine aminotransferase (ALT) concentration ≥ 2 times the upper limit of normal (ULN).
10. Subjects with known renal pathology, persistent albuminuria (elevated urine albumin creatinine ratio above the ULN measured on first morning void, confirmed on a repeat measurement), or creatinine > 1.5 times the ULN.
11. Pregnant or breastfeeding at Screening or planning to become pregnant (subject or partner of subject) or breastfeed at any time during the study.
12. Use of any investigational product or investigational medical device within 30 days prior to Screening or requirement for any investigational agent prior to completion of all scheduled study assessments.
13. Previous exposure to pegvaliase.
14. Any condition that, in the view of the investigator, places the subject at high risk of poor treatment compliance or terminating early from study. |
1. Prise d'un médicament conçu pour le traitement de la PKU y compris utilisation de saproptérine (Kuvan) ou d’acides aminés neutres de grande taille, dans les 14 jours précédant l’administration du médicament étudié (Jour 1 ; première dose de Pegvaliase).
2. Absence de consentement ou incapacité probable pour l’auto-administration autonome (ou pour autoriser l’administration par un(e) soignant(e)) ou incapacité à reconnaître les signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité systémiques aiguës (RHSA).
3. Absence de consentement ou incapacité probable pour l’utilisation du dispositif d’injection d’adrénaline (auto-injecteur ou seringue préremplie) et sa mise à disposition permanente et facile pendant toute la durée du traitement par Pegvaliase.
4. Absence de consentement ou incapacité probable pour le maintien d’un régime alimentaire
conforme aux informations diététiques présentées dans ce protocole.
5. Sur la base du jugement clinique de l’investigateur, incapacité neurocognitive et linguistique à
comprendre et répondre aux questionnaires de résultats rapportés par le patient.
6. Absence de consentement ou incapacité probable de remplir le carnet de l’étude.
7. Utilisation en cours ou prévue de médicaments injectables contenant du PEG (autres que le
Pegvaliase), y compris injection de médroxyprogestérone, dans les 3 mois précédant la sélection (ou dans les cinq demi-vies d’élimination, selon l’éventualité la plus longue) et pendant la participation à l’étude.
8. Maladie ou condition concomitante susceptible d’interférer sur la participation à l’étude ou la sécurité.
9. Taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
10. Présence d’une pathologie rénale connue, d’une albuminurie persistante (augmentation du
rapport albumine/créatinine urinaire au dessus de la LSN, mesuré sur les premières urines du
matin, confirmé lors d’une mesure répétée) ou créatinine > 1,5 fois la LSN.
11. Grossesse ou allaitement lors de la sélection ou programmation d’une grossesse (chez la patiente
ou la partenaire du participant) ou d’un allaitement à tout moment pendant l’étude.
12. Utilisation d’un produit à l’étude ou d’un dispositif médical à l’étude dans les 30 jours précédant
la sélection ou besoin d’un agent à l’étude avant la fin de toutes les évaluations programmées de
l’étude.
13. Exposition antérieure au Pegvaliase.
14. Toute pathologie/condition qui, du point de vue de l’investigateur, place le patient à un risque
élevé de mauvaise observance du traitement ou de sortie prématurée de l’étude. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the percentage of subjects with plasma Phe concentration ≤ 600 µmol/L by Week 60. |
| Le critère d’évaluation principal de l’efficacité est le pourcentage de patients ayant des concentrations plasmatiques de Phe ≤ 600 μmol/l à la Semaine 60. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A subject is considered to have achieved plasma Phe concentration ≤ 600 µmol/L by Week 60 if they have at least 2 consecutive plasma Phe assessments ≤ 600 µmol/L at or prior to Week 60 |
| Un patient est considéré comme ayant atteint une concentration plasmatique de Phe ≤ 600 μmol/l à la Semaine 60 s’il a 2 évaluations consécutives de concentrations plasmatiques de Phe ≤ 600 μmol/l à la Semaine 60 ou avant. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoint is assessed as the percentage of subjects who met both of the following criteria:
• At Week 60, have either a reduction in protein intake from medical food from baseline and/or an increase in intact protein intake from baseline*
• At Week 60, have a plasma Phe concentration ≤ 600 μmol/L
Only subjects who were either on medical food and/or below the RDI of intact protein at baseline are included in this analysis.
* A limited number of specific scenarios that are not considered to represent a clinical improvement in nutritional status will be defined in the Statistical Analysis Plan (SAP), and these subjects will be excluded from the analysis. |
Le critère d’évaluation secondaire de l’efficacité est évalué comme le pourcentage de patients répondant aux deux critères suivants :
- À la Semaine 60, diminution des apports protéiques d’origine alimentaire médicale, par rapport aux valeurs initiales, et/ou augmentation des apports en protéines intactes par rapport aux valeurs initiales*
- À la Semaine 60, concentration plasmatique de Phe ≤ 600 μmol/l
Seuls les patients ayant reçu une alimentation médicale ou qui étaient en dessous des AJR quant aux
protéines intactes lors de la visite de référence sont inclus dans cette analyse.
* Un nombre limité de scénarios spécifiques non considérés comme représentant une amélioration clinique du statut nutritionnel sera défini dans le Plan d’analyse statistique (PAS) et ces patients seront exclus de l’analyse. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 60 |
| A la semaine 60 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Spain |
| Turkey |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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