E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Rheumatoid Arthritis |
Artritis Reumatoide |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Disease whereby the inflammation and swelling affects the joints resulting in pain |
Enfermedad a través de la cual la inflamación e hinchazón afecta a las articulaciones causando dolor. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10039075 |
E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis and associated conditions |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of this study is to evaluate the safety and efficacy of ABBV-105, upadacitinib, and of ABBV-599 (ABBV-105 plus upadacitinib) vs placebo on a background of conventional synthetic DMARDs (csDMARDs) for the treatment of signs and symptoms of RA at 12 weeks in biological DMARD-inadequate response (bDMARD-IR) or bDMARD-intolerant subjects with moderately to severely active RA and to define optimal dose(s) for further development. |
El principal objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia de ABBV-105, Upadacitinib y ABBV-599 (ABBV-105 con Upadacitinib) frente a placebo en previa exposición a FARMEs sintéticos convencionales para el tratamiento de signos y síntomas de AR durante 12 semanas en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a FARMEs biológicos con AR activa y definir las dosis óptimas para un desarrollo posterior. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Adult male or female, at least 18 years old. - Diagnosis of RA for ≥ 3 months based on the 2010 ACR/EULAR classification criteria for RA. - Subject meets the following minimum disease activity criteria: •≥ 6 swollen joints (based on 66 joint counts) and ≥ 6 tender joints (based on 68 joint counts) at Screening and Baseline Visits (Appendix E); and •hsCRP ≥ 3 mg/L (central lab) at Screening Visit. - Subjects must have been treated for ≥ 3 months with ≥ 1 bDMARD therapy but continue to exhibit active RA or had to discontinue due to intolerability or toxicity, irrespective of treatment duration - Subjects must have discontinued all bDMARDs prior to the first dose of study drug. The washout period for bDMARDs prior to the first dose of study drug is specified below or should be at least five times the mean terminal elimination half-life of a drug: •≥ 4 weeks for etanercept; •≥ 10 weeks for adalimumab, infliximab, certolizumab, golimumab, and tocilizumab; •≥ 1 year for rituximab OR ≥ 6 months if B cells have returned to pretreatment level or normal reference range (central lab) if pretreatment levels are not available. - Females must not be pregnant, breastfeeding, or considering becoming pregnant during the study or for approximately 30 days after the last dose of study drug. - For all females of child-bearing potential: a negative serum pregnancy test at the Screening Visit and a negative urine pregnancy test at baseline prior to the first dose of study drug. - Female subjects of childbearing potential must practice at least 1 protocol-specified method of birth control that is effective from Study Day 1 through at least 30 days. Female subjects of non-childbearing potential do not need to use birth control. - Dose of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and acetaminophen/paracetamol must have been at a stable dose ≥ 1 week prior to the first dose of study drug; oral corticosteroids (equivalent to prednisone ≤ 10 mg/day) or inhaled corticosteroids for stable medical conditions are allowed but must have been at a stable dose ≥ 4 weeks prior to the first dose of study drug. - Subjects must have discontinued all bDMARDs prior to the first dose of study drug. The washout period for bDMARDs prior to the first dose of study drug is specified below or should be at least five times the mean terminal elimination half-life of a drug: •≥ 4 weeks for etanercept; •≥ 10 weeks for adalimumab, infliximab, certolizumab, golimumab, and tocilizumab; •≥ 1 year for rituximab OR ≥ 6 months if B cells have returned to pretreatment level or normal reference range (central lab) if pretreatment levels are not available. - Subjects must have discontinued all high-potency opiates at least 1 week and oral traditional Chinese medicine for at least 4 weeks prior to the first dose of study drug (refer to Section 5.3 for prohibited medications). |
- Adultos, mujeres u hombres, con al menos 18 años.
- Diagnóstico de AR ≥ a 3 meses basado en los criterios de clasificación 2010 ACR/EULAR
- Los pacientes deben cumplir mínimo estos criterios de actividad de la enfermedad: * ≥ 6 articulaciones inflamadas (basado en el recuento de 66 articulaciones) y ≥6 articulaciones dolorisas (basado en el recuento de 68 articulaciones) en el momento de las visitas de selección y basal (Apéndice E) y, * hsCRP ≥ 3mg/L (Laboratorio central) en la visita de selección.
- Los pacientes deben haber sido tratados por ≥3 meses con ≥ 1 FARME biológico pero continuar teniendo AR activa o haber discontinuado por intolerancia o toxicidad, antes de la primera dosis de la medicación de estudio. El periodo de lavado de FARME biológicos antes de la primera dosis de medicación del estudio. El periodo de lavado de los FARME biológicos antes de la primera dosis de medicación del estudio se especifica a continuación o debe ser al menos de 5 veces la semivida de eliminación de un medicamento:
*≥ 4 semanas para etanercept; *≥ 10 semanas para adalimumab, infliximab, certolizumab, golimumab, and tocilizumab; *≥ 1 año para rituximab O ≥ 6 meses si las células B han vuelto a los niveles de pretratamiento o rangos de referencia normal (laboratorio central) si los niveles de pre-tratamiento no están disponibles.
- Las mujeres no deben estar embarazadas, dando el pecho o considerar quedarse embarazadas durante el estudio o aproximadamente 30 días después de la última dosis de medicación del estudio. - Para todas las mujeres que puedan quedar embarazas, se realizará un test de embarazo negativo en suero en la visita de selección y una prueba de embarazo negativa en orina en la visita basal antes de la medicación de estudio.
- Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben practicar al menos 1 método específico de control de natalidad que sea efectivo desde el día 1 del estudio hasta 30 días después de la última dosis de medicación del estudio. Las mujeres que no puedan quedar embarazadas no es necesario utilizar control de natalidad.
- Dosis de Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y Acetaminofeno/Paracetamol deben estar en dosis estables ≥ 1 semana antes de la primera dosis de medicación del estudio, corticosteroides orales (equivalentes a prednisona ≤10mg/día)o corticosteroides inhalados para condiciones médicas estables están permitidos pero con dosis estables de ≥ 4 semanas antes de la primera dosis de medicación de estudio.
- Los pacientes deben haber discontinuado todos los FARME biológicos antes de la primera dosis de medicación del estudio. El periodo de lavado ara los FARME biológicos antes de la primera dosis de medicación del estudio se especifica a continuación o ser al menos de 5 veces la semivida de eliminación de un fármaco: *≥ 4 semanas para etanercept; *≥ 10 semanas para adalimumab, infliximab, certolizumab, golimumab, and tocilizumab; *≥ 1 año para rituximab O ≥ 6 meses si las células B han vuelto a los niveles de pretratamiento o rangos de referencia normal (laboratorio central) si los niveles de pre-tratamiento no están disponibles.
- Los pacientes deben haber discontinuado todos los opiáceos de alta potencia al menos 1 semana antes o las medicinas tradicionales chinas por al menos 4 semanas antes de la primera dosis de medicación de estudio (Sección 5.3 de medicaciones prohibidas) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of any of the following cardiovascular conditions: •Moderate to severe congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV) •Recent history (within past 6 months) cerebrovascular accident (CVA), myocardial infarction, coronary stenting •Uncontrolled hypertension as defined by a persistent systolic blood pressure (BP) > 160 mmHg or diastolic BP > 100 mmHg. For subjects with known hypertension, the subject's BP must be stable for at least 4 weeks on current, stable anti-hypertensive medications •Prior unprovoked deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism (PE) (i.e., any spontaneous event not directly attributable to trauma or vascular instrumentation) •Any other condition which, in the opinion of the Investigator, would put the subject at risk by participating in the protocol. - Treated with intra-articular, intramuscular, intravenous, trigger point or tender point, intra-bursa, or intra-tendon sheath corticosteroids in the preceding 8 weeks prior to the first dose of study drug. - Treated with any investigational drug within 30 days or five half-lives of the drug (whichever is longer) prior to the first dose of study drug or is currently enrolled in another clinical study. - Receipt of any live vaccine within 4 weeks prior to the first dose of study drug, or expected need of live vaccination during study participation including at least 4 weeks after the last dose of oral study drug - Any active or recurrent viral infection that, based on the Investigator's clinical assessment, makes the subject an unsuitable candidate for the study, including hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV), recurrent or disseminated (even a single episode) herpes zoster, disseminated (even a single episode) herpes simplex, or human immunodeficiency virus (HIV). Active HBV, HCV and HIV are defined as: •HBV: hepatitis B surface antigen (HBs Ag) positive (+) or, for hepatitis B core antibody (HBc Ab) positive subjects, detection of HBV deoxyribonucleic acid (DNA) by polymerase chain reaction; •HCV: HCV ribonucleic acid (RNA) detectable in any subject with anti-HCV antibody (HCV Ab); - Have active tuberculosis (TB) or meets TB exclusionary parameters - Have used known strong cytochrome P450 (CYP)3A inhibitors or strong CYP3A inducers from Screening through the end of the study. - History of any malignancy except for successfully treated non-melanoma skin cancer (NMSC) or localized carcinoma in situ of the cervix. - History of clinically significant (per Investigator's judgment) drug or alcohol abuse within the last 6 months. - History of gastrointestinal perforation (other than appendicitis or penetrating injury), diverticulitis or significantly increased risk for gastrointestinal perforation per investigator judgment. - Any conditions that could interfere with drug absorption including but not limited to short bowel syndrome. - Recipient of an organ transplant. - History of clinically significant medical conditions or any other reason that in the opinion of the Investigator would interfere with the subject's participation in this study or would make the subject an unsuitable candidate to receive study drug. - Active infection(s) requiring treatment with parenteral anti-infectives within 30 days, or oral anti-infectives within 14 days prior to the first dose of study drug. - History of an allergic reaction or significant sensitivity to constituents of the study drugs (and its excipients) and/or other products in the same class. - Treated for ≥ 3 months with ≥ 1 bDMARD therapy but continue to exhibit active RA or had to discontinue due to intolerability or toxicity, irrespective of treatment duration. - Subjects receiving csDMARD therapy ≥ 3 months and on a stable dose for ≥ 4 weeks prior to the first dose of study drug. •The following csDMARDs are allowed (stable dose for ≥ 4 weeks prior to the first dose of study drug): oral or parenteral methotrexate (MTX) (7.5 to 25 mg/week), sulfasalazine (≤ 3000 mg/day), hydroxychloroquine (≤ 400 mg/day), chloroquine (≤ 250 mg/day), and leflunomide (≤ 20 mg/day). •A combination of up to two background csDMARDs is allowed EXCEPT the combination of MTX and leflunomide. - Subject with prior exposure to any JAK inhibitor (including but not limited to upadacitinib, tofacitinib, baricitinib, and filgotinib). |
- Historial de cualquier de las siguientes condiciones cardiovasculares:
• Insuficiencia Cardiaca Congestiva de moderada a severa (Asociación de Nueva York del corazón Clase III a IV) • Historia reciente (en los 6 últimos meses) de accidente cerebrovascular (ACV), infarto de miocardio o stent coronario. • Hipertensión no controlado, definida como una presión sistólica sanguínea persistente > 160mmHg o diastólica >100mmHg. Para los pacientes con hipertensión conocida, debe estar controlada al menos 4 semanas con medicaciones antihipertensivas estables. • Trombosis venosa profunda no provocada (TVP) o embolismo pulmonar (EP)(Cualquier evento espontáneo no directamente atribuible a trauma o instrumentación vascular). • Cualquier condición, que en opinion del investigador, podría poner al paciente en riesgo por participar en el protocolo. • Tratado con corticosteroides intra-articular, intramuscular, intravenosa, punto de ruptura o punto de dolor, intrabursal o intratendón en las 8 semanas previas a la primera dosis de medicación del estudio. • Tratado con cualquier medicación en investigación con 30 días o 5 semividas antes de la primera dosis de medicación de estudio o participando en cualquier ensayo clínico. • Haber recibido vacunas vivas con semanas previas a la primera dosis de medicación del estudio o vacunas vivas durante la participación en el estudio incluyendo 4 semanas después de la última dosis de medicación de estudio. • Cualquier infección viral activa o recurrente que, basado en la evaluación clínica del investigador, hace al paciente un candidato no deseable para el estudio. Incluyendo Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), recurrente o diseminado (incluyendo un solo episodio) herpes zoster, diseminado (incluyendo un solo episodio) de herpes simple o virus de la inmunodeficiencia humana.
Virus de hepatitis B, C, VIH activo definido como: • HBV: Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo de Hepatitis B core (HBcAb) positivo, detección de ácido desoxirribonucleico de HBV (DNA) por la reacción en cadena de polimerasa. • HCV: ácido ribonucleico de HCV (RNA) detectable en cualquier sujeto con anticuerpos Anti-HCV (HCV Ab): *Tener tuberculosis activa o reunir los parámetros exlusionarios de TB • Haber usado inhibidores o inductores fuertes del CYP4503A desde la selección hasta el final del estudio. • Historial de cualquier neoplasia, except para cancer no melanomico tratado con éxito o carcinoma de cervix localizado. • Historial del abuso de drogas o alcohol clínicamente significativo (por juicio del investigador) • Historial de perforación gastrointestinal (otros que apendicitis o lesión penetrante), diverticulitis o aumento riesgo significativo de perforación gastrointestinal por juicio del investigador. • Cualquier condición que pueda interferir en la absorción de la medicación, incluido, pero no limitado a el síndrome del intestino corto. • Trasplantado de órganos • Historial de condiciones clínicamente significativas o cualquier otra razón que en opinión del investigador pudiera interferir con la participación del paciente en este estudio o que lo hiciera un candidato no deseable a recibir medicación de estudio. • Infecciones activas que requieren tratamiento con anti-infecciosos parenterales con 30 días, o anti-infecciosos orales con 14 días antes de la primera dosis de medicación de estudio. • Historial de cualquier reacción alérgica o sensibilidad significativa a los constituyentes de lsa medicación de estudio (o sus excipientes) y/u otros productos de la misma clase. • Tratados por ≥ 3 meses con ≥ 1 FARME biológico que continúa RA activa o ha discontinuado por intolerancia o toxicidad, independiente de la duración del tratamiento. • Pacientes recibiendo FARME convencionales ≥ 3 meses en dosis estables por ≥ 4 semanas antes de la primera dosis de medicación de estudio. • Los siguiente FARME convencionales están permitidos (dosis estable de ≥ 4 semanas antes de la primera dosis de medicación de estudio): Oral o parenteral metotrexato (MTX) (7.5 a 25mg/semana), sulfasalazina (≤ 3000 mg/día), hidroxicloroquina (≤400mg/día), cloroquina (≤250mg/día) y leflunomida (≤20mg/día) *Una combinación de hasta dos FARME convencionales está aceptado excepto la combinación de MTX con leflunomida. • Los sujetos con previa exposición a inhibidores JAK (incluido pero no limitado a Updacitinib, Tofacitinib, Baricitinib y Filgotinib) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in disease activity score (DAS)28 (C-reactive protein [CRP]) at Week 12 |
Cambios desde la medida basal en la puntuación de actividad de la enfermedad (DAS)28 (Proteína C-Reactiva) en la semana 12. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline in clinical disease activity index (CDAI) and simplified disease activity index (SDAI) at all visits; 3. Proportion of subjects achieving Clinical Remission (CR) at Week 12. CR is defined as DAS28 CRP < 2.6; 4. Proportion of subjects achieving low disease activity (LDA) at Week 12. LDA is defined as DAS28 CRP ≤ 3.2; 5. Proportion of subjects achieving LDA or CR based on CDAI criteria at all visits; 6. ACR20/50/70 response rates at all visits; a. ACR20 response rate will be determined based on 20% or greater improvement in Tender Joint Count (TJC) and Swollen Joint Count (SJC) and ≥ 3 of the 5 measures of Patient's Assessment of Pain (Visual Analog Scale [VAS]), Patient's Global Assessment of Disease Activity (PGA), Physician's Global Assessment of Disease Activity (PhGA), Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), or high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP); 7. Change from baseline in individual components of ACR response at all visits; 8. Change from baseline in DAS28(CRP) and DAS28 (erythrocyte sedimentation rate [ESR]) at all visits; 9. Change from baseline in Short Form-36 (SF-36) at Weeks 4, 8 and 12; 10. Change from baseline in morning stiffness at all visits; 11. Change from baseline in Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) at Weeks 4, 8, and 12; 12. Change from baseline in HAQ-DI; 13. Proportion of subjects achieving minimal clinically important difference (MCID) in change from baseline in HAQ-DI (defined as change from baseline in HAQ-DI ≤ –0.3) at all visits; 14. Proportion of subjects achieving American College of Rheumatology (ACR)/ European League Against Rheumatism (EULAR) Boolean remission at all visits. |
- Cambios desde el momento basal en el índice de la actividad clínica de la enfermedad (CDAI) y del índice de actividad simplificada de la enfermedad en todas las visitas; - Proporción de pacientes que alcanzan la remisión clínica (RC) en la semana 12. RC está definida por DAS28CRP<2.6 - Proporción de pacientes que alcanzan disminución de la actividad de la enfermedad en la semana 12. Queda definido por CRP≤3.2 - Proporción de pacientes que alcanzan la disminución de la actividad de la enfermedad y de la remisión clínica basado en los criterios de CDAI en todas las visitas. - Respuestas ACR20/50/70 en todas las visitas ACR20 se determinara en base al 20% o más de mejora en el dolor de articulaciones y la inflamación y ≥ 3 de 5 en las medidas de evaluación del dolor en pacientes (escala visual analógica [VAS], Evaluación global del paciente de la actividad de la enfermedad (PGA), Evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad (PhGA), Índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de salud (HAQ-DI), o alta sensibilidad a la proteína C reactiva (hsCRP) - Cambios desde el momento basal en los componentes individuales de la respuesta ACR en todas las visitas. - Cambios desde el momento basal en DAS28 (CRP) y DAS28 (Ratio de sedimentación eritrocitaria [ESR]) en todas las visitas. - Cambios desde el momento basal en cuestionario Short Form 36 (SF-36) en las semanas 4, 8 y 12. - Cambios desde el momento basal en la rigidez por las mañanas en todas las visitas. - Cambios desde el momento basal en HAQ-DI - Proporción de paciente que alcanzan una diferencia clínica importante mínima (MCID) desde el baseline en HAQ-DI (definido como cambio desde el momento basal en HAQ-DI ≤ –0.3) en todas las visitas - Proporción de pacientes que alcanzan la remisión en todas las visitas de acuerdo a ACR y EULAR. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Weeks 4, 8 and 12 |
Semanas 4, 8 y 12 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |