| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High-risk Stage II melanoma |
| melanoma en estadio II de alto riesgo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High Risk Stage II Melanoma |
| melanoma en estadio II de alto riesgo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare Recurrence-free Survival (RFS) between treatment arms |
| Comparar la supervivencia sin recidiva (SSR) entre los grupos de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To compare Distant Metastases-free Survival (DMFS) between treatment arms
2) To compare Overall Survival (OS) between treatment arms
3) To assess the safety and tolerability of pembrolizumab compared to placebo in the proportion of adverse events (AEs) |
1)Comparar la supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD) entre los grupos de tratamiento.
2) Comparar la supervivencia general (SG) entre los grupos de tratamiento.
3)Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en comparación con placebo en cuanto a la proporción de acontecimientos adversos (AA). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, plasma, serum, stool and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time |
Merck realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras
obtenidas (Sangre, plasma, suero, heces y tejido) para tal finalidad durante
este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis
de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se
describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo
principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los pacientes que
hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la
obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras es
estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los
científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último
es utilizar tal información para desarrollar fármacos más seguros y
eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del
fármaco en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants who are at least 12 years of age on the day of signing informed consent/assent with surgically resected and histologically/pathologically confirmed new diagnosis of Stage IIB or IIC cutaneous melanoma per AJCC 8th edition guidelines
2. Participants must not have been previously treated for melanoma beyond complete surgical resection of the current primary melanoma lesion
3. No more than 12 weeks may elapse between full surgical resection and first study treatment. Treatment should start only after complete wound healing from the surgery. If there is a delay of 1-7 days exceeding 12 weeks due to extreme unforeseen circumstances, the eligibility should be discussed with the Sponsor and the decision documented
4. Have no evidence of metastatic disease on imaging as determined by investigator assessment. All suspicious lesions amenable to biopsy should be confirmed negative for malignancy
5. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale at the time of enrollment or Lansky Play Performance Scale ≥50 for children up to and including 16 years of age
6. Participant must have recovered adequately from toxicity and/or complications from surgery prior to starting study treatment
7. A male participant must agree to use contraception as detailed in Appendix 3 of the protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3 of the protocol), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 3
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment
9. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study and agrees to distant metastasis-free survival (DMFS) and Overall Survival (OS) data collection until these study endpoints are reached
10. The participant provides consent/assent for future biomedical research. However, the participant may take part in the main study without participating in future biomedical research
11. Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment |
1. Participante de cualquier sexo, con una edad mínima de 12 años el día de la firma del consentimiento/asentimiento informado, con diagnóstico reciente de melanoma cutáneo en estadio IIB o IIC resecado quirúrgicamente y confirmado mediante histología/anatomía patológica según las directrices del AJCC, 8ª edición.
2. El participante no podrá haber recibido tratamiento previo para el melanoma después de la resección quirúrgica completa de la lesión melanomatosa primaria.
3. No podrán transcurrir más de 12 semanas entre la resección quirúrgica completa y la primera dosis del tratamiento del estudio. El tratamiento solo podrá iniciarse después de la cicatrización completa de la herida quirúrgica. En caso de que se produzca un retraso de 1-7 días que haga superar las 12 semanas por circunstancias imprevistas extremas, se comentará la elegibilidad con el promotor y se documentará la decisión.
4. Ausencia de signos de enfermedad metastásica en los estudios de imagen, según la evaluación del investigador. En todas las lesiones sospechosas susceptibles de biopsia deberá confirmarse que son negativas para malignidad.
5.Estado funcional de 0 o 1 en la escala de estado funcional del ECOG en el momento de inclusión o una puntuación > 50 en la escala de juego de Lansky para niños de hasta 16 años, inclusive.
6. El participante deberá haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención quirúrgica antes de empezar el tratamiento del estudio.
7. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
8. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el Apéndice 3), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No es una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el Apéndice 3,
O
b.) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el Apéndice 3 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. El participante (o su representante legal, si procede) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio y acepta la recogida de datos sobre SSMD y SG hasta que se alcancen estos criterios de valoración del estudio.
10. El participante otorga su consentimiento/asentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, el participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
11. Presencia de una función orgánica adecuada, tal como se define en el Protocolo. Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active antineoplastic therapy (including hormonal) or surgery treatment within the past 5 years
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug
3. If participant received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study treatment
4. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization or treatment allocation (see Appendix 5 of the protocol). If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
5. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
6. Has received prior systemic anti-cancer therapy for melanoma including investigational agents
7. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin, and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
8. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment
9. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to any pembrolizumab excipients
10. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
11. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
12. Has an active infection requiring systemic therapy
13. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
14. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as Hepatitis C virus RNA [qualitative] is detected) infection. No testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by local health authority
15. Has a history of active tuberculosis (Bacillus tuberculosis)
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
17. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study
18. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment
19. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant |
1. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento antineoplásico activo (incluida hormonoterapia) o cirugía en los cinco últimos años.
2. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Si el participante se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento del estudio.
4. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización o asignación del tratamiento (véase el Apéndice 5 en el Protocolo). Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
5.Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
6. Tratamiento antineoplásico sistémico previo para el melanoma, incluidos fármacos en investigación.
7. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
8. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Presencia de hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) a cualquiera de los excipientes de pembrolizumab.
10. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
11. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
12. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
13. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
14. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (definida como reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [cualitativo]). No será necesario realizar pruebas de hepatitis B y C a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
15. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
16. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
17. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la capacidad del participante para colaborar en el cumplimiento de los requisitos del estudio.
18. Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
19. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence-free survival (RFS) |
| Recurrencia sin recidiva (SSR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RFS: time from randomization to (1) any recurrence (local or regional [including invasive ipsilateral tumor and invasive loco regional tumor], or distant) as assessed by the investigator, or (2) death due to any cause (both cancer and non-cancer causes of death) |
| SSR: Tiempo transcurrido entre la aleatorización y (1) cualquier recidiva (local o regional [incluido tumor ipsolateral invasivo y tumor locorregional invasivo] o a distancia) evaluada por el investigador o (2) muerte por cualquier causa (tanto por el cáncer como por causas no neoplásicas). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Distant Metastasis-free Survival (DMFS)
2. Overall Survival (OS) |
1. Supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD)
2. Supervivencia general (SG) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• OS: The time from randomization to death due to any cause.
• DMFS: The time from randomization to appearance of a distant metastasis as assessed by the investigator. A distant metastasis refers to cancer that has spread from the original (primary) tumor to distant organs or distant lymph nodes |
•SG: Tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.
•SSMD : Tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer diagnóstico de una metástasis a distancia evaluado por el investigador. Se entiende por metástasis a distancia la diseminación del cáncer desde el tumor original (primario) a órganos o ganglios linfáticos a distancia |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life Patient Reported outcomes |
| Resultados de calidad de vida reportados por el paciente |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Part 2 - Unblinded, Crossover/Rechallenge |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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