| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High-risk Stage II melanoma |
| Melanoma di stadio II ad alto rischio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High Risk Stage II Melanoma |
| Melanoma di stadio II ad alto rischio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare Recurrence-free Survival (RFS) between treatment arms. |
Confrontare la sopravvivenza libera da recidiva (recurrence-free survival, RFS) tra i bracci di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To compare Distant Metastases-free Survival (DMFS) between treatment arms;
2) To compare Overall Survival (OS) between treatment arms;
3) To assess the safety and tolerability of pembrolizumab compared to placebo in the proportion of adverse events (AEs). |
1) Confrontare la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (distant metastases-free survival, DMFS) tra i bracci di trattamento;
2) Confrontare la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) tra i bracci di trattamento;
3) Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab rispetto a placebo in termini di proporzione di eventi avversi (EA). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, plasma, serum, stool and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti da sangue, plasma, siero feci e tessuti) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell'ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso.
L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o delle relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants who are =12 years of age on the day of signing informed consent/assent [unless local regulations and/or
institutional policies do not allow for participants <18 years of age to participate; for those sites, the eligible population is =18 years of age] with surgically resected and histologically/pathologically confirmed new diagnosis of Stage IIB or IIC cutaneous melanoma per AJCC 8th edition guidelines
2. Participants must not have been previously treated for melanoma beyond complete surgical resection
3. No more than 12 weeks may elapse between final surgical resection and randomization. Treatment should start only after complete wound healing from the surgery. If there is a delay of 1 to 7 days exceeding 12 weeks due to unforeseen circumstances, the eligibility should be discussed with the Sponsor and the decision documented. A delay of 1 to 7 days for screening imaging requirements will be allowed if sponsor has allowed 1 week extension between surgical resection and randomization
4. Have no evidence of metastatic disease on imaging as determined by investigator assessment. All suspicious lesions amenable to biopsy should be confirmed negative for malignancy
5. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale at the time of enrollment, LPS score =50 (for participants =16 years old.), or a KPS score =50 (for participants >16 and <18 years old)
6. Participant must have recovered adequately from toxicity and/or complications from surgery prior to starting study treatment
7. A male participant must agree to use contraception as detailed in Appendix 3 of the protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3 of the protocol), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 3
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment
9. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study and agrees to distant metastasis-free survival (DMFS) and Overall Survival (OS) data collection until these study endpoints are reached
10. The participant provides consent/assent for future biomedical research. However, the participant may take part in the main study without participating in future biomedical research
11. Have adequate organ function as defined in the protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment. |
1. Partecipanti maschi/femmine di età pari almeno a 12 anni il giorno della firma del consenso/assenso informato (salvo disposizioni locali e/o politiche istituzionali che non consentono ai partecipanti di età <18 anni di partecipare; per tali siti, la popolazione elegibile ha un'età >=18 anni), con nuova diagnosi di melanoma cutaneo sottoposto a resezione chirurgica e istologicamente/patologicamente confermato, di stadio IIB o IIC secondo le linee guida AJCC 8ª Edizione
2. I partecipanti non devono essere stati precedentemente trattati per melanoma al di là della resezione chirurgica completa
3. Non possono essere trascorse più di 12 settimane tra la resezione chirurgica completa e la randomizzazione. Il trattamento deve iniziare solo dopo completa guarigione della ferita chirurgica. In caso di ritardo di 1-7 giorni rispetto alle 12 settimane dovuto a circostanze estreme impreviste, è necessario discutere l’idoneità con lo Sponsor e documentare la decisione presa. Sarà consentito un ritardo di 1-7 giorni per le immagini richieste per lo screening se lo Sponsor ha permesso l’estensione di 1 settimana tra la resezione chirurgica completa e la randomizzazione
4. Nessuna evidenza di malattia metastatica agli esami di diagnostica per immagini come determinato in base alla valutazione dello sperimentatore. È necessario che tutte le lesioni sospette suscettibili di biopsia siano confermate negative per malignità
5. Stato di validità di 0 o 1 secondo la Scala di validità ECOG al momento dell’arruolamento, punteggio LPS maggiore uguale a 50 (per partecipanti con meno di 16 anni di età) o una KPS maggiore uguale a 50 (per partecipanti con più di 16 anni di età ma meno di 18)
6. Il partecipante deve essersi adeguatamente ristabilito dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento chirurgico prima dell’inizio del trattamento dello studio
7. Un partecipante di sesso maschile deve acconsentire all’uso di metodi contraccettivi come specificato nell’Appendice 3 del protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di trattamento dello studio, nonché astenersi dal donare sperma durante questo periodo
8. Una partecipante di sesso femminile è idonea alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza (vedere Appendice 3 del protocollo), non stia allattando al seno e soddisfi almeno una delle seguenti condizioni:
a) Non sia una donna in età fertile (woman of childbearing potential, WOCBP) secondo la definizione fornita nell’Appendice 3 del protocollo
OPPURE
b) Sia una WOCBP che acconsente a seguire le indicazioni sui metodi contraccettivi fornite nell’Appendice 3 del protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di trattamento dello studio
9. Il partecipante (o il rappresentante legale ove pertinente) fornisce consenso/assenso informato scritto per lo studio e acconsente alla raccolta dei dati di DMFS e OS fino al raggiungimento di questi endpoint dello studio.
10. Il partecipante fornisce consenso/assenso per la ricerca biomedica futura. È tuttavia possibile partecipare allo studio principale senza partecipare alla ricerca biomedica futura
11. Funzionalità d’organo adeguata, come definita nella Tabella 1 del protocollo. I campioni devono essere prelevati entro 10 giorni prima dell’inizio del trattamento dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active antineoplastic therapy (including hormonal) within the past 5 years
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug
3. If participant received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting study treatment
4. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization or treatment allocation (see Appendix 5 of the protocol). If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
5. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
6. Has received prior systemic anti-cancer therapy for melanoma including investigational agents
7. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin, and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
8. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment
9. Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to any pembrolizumab excipients
10. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
11. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
12. Has an active infection requiring systemic therapy
13. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
14. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as Hepatitis C virus RNA [qualitative] is detected) infection. No testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by local health authority
15. Has a history of active tuberculosis (Bacillus tuberculosis)
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
17. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant's ability to cooperate with the requirements of the study
18. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment
19. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant. |
1. Ulteriore malignità nota che sia in progressione o abbia richiesto una terapia antineoplastica attiva (anche ormonale) entro gli ultimi 5 anni
2. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento in corso con terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 gg prima della prima dose di farmaco dello stu
3. Il partecipante che abbia subito un intervento chirurgico maggiore deve essersi adeguatamente ristabilito dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento prima dell’inizio del trattamento dello stu
4. WOCBP con test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della randomizzazione o dell’assegnazione del trattamento. In caso di test sulle urine positivo o la cui negatività non possa essere confermata, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero
5. Precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolatorio o co-inibitorio delle cellule T (per es., CTLA-4, OX-40, CD137).
6. Precedente terapia antitumorale sistemica per melanoma, inclusi agenti sperimentali.
7. Vaccinazione con vaccino vivo entro 30 gg prima della prima dose di farmaco dello stu. Esempi di vaccini vivi comprendono, in modo non limitativo, i seguenti: morbillo, orecchioni, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guérin e vaccino tifoideo. I vaccini antinfluenzali stagionali somministrati per iniezione in genere sono vaccini a virus inattivati e sono ammessi; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (per es., Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
8. Attuale o pregressa partecipazione a uno stu su un agente sperimentale oppure utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello stu.
9. Ipersensibilità grave (grado =3) a uno qualsiasi degli eccipienti di pembrolizumab.
10. Malattia autoimmune in fase attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con impiego di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (per es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o pituitaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
11. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto l’uso di steroidi oppure polmonite in atto.
12. Infezione attiva con necessità di terapia sistemica.
13. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test per l’HIV salvo se prescritto dall’autorità sanitaria locale.
14. Anamnesi nota di epatite B (definita come reattività all’antigene di superficie dell’epatite B) o infezione attiva nota da virus dell’epatite C (definita come rilevazione [qualitativa] dell’RNA del virus dell’epatite C). Non è richiesto alcun test per l’epatite B e l’epatite C salvo se prescritto dall’autorità sanitaria locale.
15. Anamnesi di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis).
16. Anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello stu, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata dello stu oppure far ritenere tale partecipazione, secondo l’opinione dello sperimentatore responsabile del trattamento, non nel miglior interesse del soggetto.
17. Disturbo noto di natura psichiatrica o da abuso di sostanze che potrebbe interferire con la capacità del partecipante di osservare i requisiti dello stu.
18. Partecipante in stato di gravidanza o allattamento o che prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello stu, a partire dalla visita di screening fino a 120 gg dopo l’ultima dose di trattamento dello stu.
19. Pregresso trapianto allogenico di tessuto/organo solido. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence-free survival (RFS). |
| Sopravvivenza libera da recidiva (recurrence-free survival, RFS). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
RFS: time from randomization to (1) any recurrence (local or regional [including invasive ipsilateral tumor and invasive loco regional tumor],or distant) as assessed by the investigator, or (2) death due to any
cause (both cancer and non-cancer causes of death). |
| RFS: Intervallo di tempo dalla randomizzazione a (1) qualsiasi recidiva (locale o regionale [tra cui tumore invasivo omolaterale e tumore invasivo locoregionale] oppure a distanza) come valutata dallo sperimentatore, oppure (2) il decesso da qualsiasi causa (cause di decesso sia tumorali che non tumorali). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Distant Metastasis-free Survival (DMFS)
2. Overall Survival (OS) |
1. Confrontare la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (distant metastases-free survival, DMFS) tra i bracci di trattamento.
2. Confrontare la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) tra i bracci di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• DMFS: The time from randomization to appearance of a distant metastasis as assessed by the investigator. A distant metastasis refers to cancer that has spread from the original (primary) tumor to distant organs or distant lymph nodes.
• OS: The time from randomization to death due to any cause. |
1. Per DMFS: Intervallo di tempo dalla randomizzazione alla prima diagnosi di una metastasi a distanza come valutata dallo sperimentatore. Per metastasi a distanza si intende un tumore che si è diffuso dal tumore originario (primario) ad organi o linfonodi a distanza.
Per OS: Intervallo di tempo dalla randomizzazione al decesso da qualsiasi causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of Life Patient Reported outcomes |
Risultati del questionario sulla Qualità della Vita dei pazienti |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Parte 2 - In aperto, Cross-over/Rechallange |
| Part 2 - Unblinded, Crossover/Rechallenge |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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