| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic or locally advanced urothelial cancer |
carcinoma uroteliale metastatico o localmente
avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic or locally advanced urothelial cancer |
carcinoma uroteliale metastatico o localmente
avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the activity of avelumab in patients with metastatic or locally advanced PD-L1 positive urothelial cancer not eligible for cisplatin-based chemotherapy. |
| Valutare l'attività di avelumab in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico o localmente avanzato esprimenti il PD-L1 e non idonei per la chemioterapia a base di cisplatino |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and avelumab in patients with metastatic or locally advanced urothelial cancer not eligible for cisplatin-based chemotherapy.
- To evaluate the quality of life assessed by EuroQoL EQ-5D and EORTC QLQ-C30.
- To evaluate the efficacy of avelumab in patients with recurrent/progressive metastatic urothelial cancer with different expression of PD-L1.
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Valutare la sicurezza di avelumab in pazienti affetti da tumore uroteliale metastatico o localmente avanzato non idonei al cisplatino
- Valutare la qualità della vita attraverso i questionari EORTC QLQC30 e EuroQoL EQ-5D
- Valutare l’efficacia di Avelumab in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico o localmente avanzato in base alla diversa espressione di PD-L1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: To evaluate the predictive/prognostic role of the different immunohistochemical expression of PD1/PD-L1 in tumor tissue samples.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Valutare il ruolo predittivo/prognostico della diversa espressione immunoistochimica di PD-L1 nei campioni di tessuto tumorale.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Informed consent obtained before any study-specific procedures. Patients must be able to understand and be willing to sign a written informed consent.
• Male or female patient =18 years of age.
• Histological or cytological documentation of urothelial cancer.
• Measurable or non-measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors criteria, version 1.1.
•Positive (=5%) expression of PD-L1 on tumor cells evaluate by immunohistochemistry.
• Eastern Cooperative Oncology Group performance status of =2.
• Life expectancy of at least 6 months.
• Women of childbearing potential and men must agree to use adequate contraception since signing of the informed consent form until at least 3 months after the last study drug administration. The investigator or a designated associate is requested to advise the subject how to achieve an adequate birth control. Adequate contraception is defined in the study as any medically recommend method (or combination of methods) as per standard of care.
• Adequate bone-marrow, liver, and renal function as assessed by the following laboratory requirements conducted within 7 days of starting to study treatment:
– Total bilirubin =1·5 × the upper limit of normal (ULN);
– Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase =2 × ULN (=5 × ULN for patients with liver involvement of their cancer);
– International normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) =1·5 × ULN. Subjects who are therapeutically treated with an agent such as warfarin or heparin will be allowed to participate if no prior evidence of an underlying abnormality in coagulation parameters exists. Close monitoring of at least weekly evaluations will be performed until INR and PTT are stable based on a pre-dose measurement as defined by the local standard of care;
– Platelet count =100 000/mm3, hemoglobin >9 g/dl, absolute neutrophil count >1,500/mm3;
– Alkaline phosphatase limit =2·5 × ULN (=5 × ULN for patients with liver involvement of their cancer).
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• Consenso informato ottenuto prima di qualsiasi procedura studio-specifica. I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un consenso informato scritto.
• Paziente maschio o femmina =18 anni.
• Documentazione istologica o citologica di carcinoma uroteliale.
• Malattia misurabile e non misurabile in accordo ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1.
•Positiva (>5%) espressione di PD-L1, valutata con immunoistochimica, nelle cellule tumorali
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status =2.
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
• Donne e uomini in età fertile devono essere d’accordo nell’utilizzare un’adeguata contraccezione dalla firma del consenso informato fino ad almeno 3 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio. Lo sperimentatore o un collaboratore designato è invitato a consigliare il soggetto su come praticare un adeguato controllo delle nascite. Nello studio per adeguata contraccezione di intende qualsiasi metodo di raccomandazione medica (o combinazione di metodi) come da standard di cura.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo, epatica e renale valutata attraverso i seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni dall’inizio del trattamento di studio.
– Bilirubina totale =1·5 al limite superiore di normalità (ULN);
– Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi =2 al ULN (=5 al ULN per pazienti con interessamento tumorale epatico);
– International normalized ratio (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =1·5 al ULN. I soggetti che sono trattati terapeuticamente con un agente come il warfarin o l’eparina saranno autorizzati a partecipare se non esiste alcuna precedente evidenza di un’anomalia sottostante nei parametri della coagulazione. Un attento monitoraggio sarà eseguito almeno una volta a settimana fino a quando INR e PTT saranno stabili sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale;
– Conta delle piastrine =100.000/mm3, emoglobina >9 g/dl, conta assoluta dei neutrofili >1.500/mm3;
– Limite della fosfatasi alcalina =2·5 al ULN (=5 al ULN per pazienti con interessamento tumorale epatico).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Prior treatment with avelumab.
• Previous treatment for metastatic or locally advanced disease.
• Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from colorectal cancer within 5 years before enrollment EXCEPT for curatively treated cervical cancer in situ, non-melanoma skin cancer and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ], and T1 [tumor invades lamina propria]).
• Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days before start of study medication
• Pregnancy or breast-feeding. Women of childbearing potential must have a pregnancy test performed a maximum of 7 days before start of treatment, and a negative result must be documented before start of treatment.
• Congestive heart failure of New York Heart Association class 3 or worse.
• Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months). Myocardial infarction less than 6 months before start of study drug.
• Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta-blockers or digoxin are permitted).
• Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >150 mmHg or diastolic pressure >90 mmHg despite optimal medical management).
• Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), pulmonary embolism within the 4 months before start of study medication.
• Ongoing infection higher than National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0 grade 2.
• Known history of human immunodeficiency (HIV) virus infection.
• Known history of chronic hepatitis B or C.
• Seizure disorder requiring medication.
• Symptomatic metastatic brain or meningeal tumors unless the patient is >2 months from definitive therapy, has a negative imaging study within 4 weeks of study entry and is clinically stable with respect to the tumor at the time of study entry. Also, the patient must not be undergoing acute steroid therapy or tapering (chronic steroid therapy is acceptable provided that the dose is stable for 1 month before and after screening radiographic studies).
• History of organ allograft.
• Evidence or history of bleeding diathesis. Any hemorrhage or bleeding event of CTCAE grade 3 or higher within 4 weeks of start of study medication.
• Non-healing wound, ulcer, or bone fracture.
• Renal failure requiring hemodialysis or peritoneal dialysis.
• Dehydration of NCI-CTCAE version 5.0 grade 1 or higher.
• Substance abuse or medical, psychological, or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results.
• Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or excipients in the formulation.
• Any illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of the patient and his or her compliance in the study.
• Interstitial lung disease with ongoing signs and symptoms at the time of informed consent.
• Unresolved toxicity higher than NCI-CTCAE version 5.0 grade 1 attributed to any prior therapy/procedure, excluding alopecia and cisplatin-induced neurotoxicity of grade 2 or less.
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Trattamento precedente con avelumab.
• Trattamento precedente per malattia metastatica o localmente avanzata.
• Tumore precedente o concomitante che sta progredendo o richiede un trattamento attivo ed è diverso nel sito primario o nell’istologia dal carcinoma uroteliale nei 5 anni precedenti l’arruolamento nello studio. Fanno eccezione il carcinoma cervicale in situ o calcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle per il quale si è effettuata una terapia potenzialmente curativa.. Una storia di cancro alla prostata identificata incidentalmente dopo la cistoprostatectomia per il carcinoma della vescica è accettabile, purché siano soddisfatti i seguenti criteri:
- Stadio T2N0M0 o inferiore;
- Gleason score = 6,
- PSA non rilevabile.
• Intervento di chirurgia maggiore, biopsia open o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio.
• Gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi ad un test di gravidanza eseguito al massimo 7 giorni prima dell’inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell’inizio del trattamento.
• Patologie cardiache attive, definite come:
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o peggiore secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association)
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (iniziata negli ultimi 3 mesi). Infarto del miocardio a meno di 6 mesi prima dell’inizio del farmaco in studio.
• Anamnesi di severa aritmia ventricolare (fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare), blocco atrio-ventricolare di alto grado, o altre aritmie che richiedono una terapia anti-aritmica (ad eccezione della fibrillazione atriale ben controllata con terapia anti-aritmica).
• Ipertensione non-controllata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi, come un incidente cerebrovascolare (inclusi gli attacchi ischemici transitori), embolia polmonare nei 4 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio.
• Infezione in corso di grado superiore al 2 in accordo ai criteri del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 5.0.
• Storia nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
• Storia nota di epatite cronica B o C.
• Disturbo convulsivo che richiede trattamento.
• Tumori metastatici sintomatici al cervello o tumori meningei a meno che non siano trascorsi più di 2 mesi dalla terapia definitiva, il paziente abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dall’ingresso nello studio e sia clinicamente stabile rispetto al tumore al momento dell’ingresso nello studio. Inoltre, il paziente non deve essere sottoposto a terapia steroidea acuta o graduale (la terapia steroidea cronica è accettabile a condizione che il dosaggio sia stabile per 1 mese prima e dopo gli studi di screening radiografici).
• Storia di trapianto di organi.
• Evidenza o anamnesi positiva per diatesi emorragica. Qualsiasi emorragia o evento emorragico di grado 3 o superiore secondo i CTCAE entro 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
• Ferita non in guarigione, ulcera o frattura ossea.
• Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
• Disidratazione di grado 1 o superiore secondo gli NCI-CTCAE v. 5.0.
• Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione dei risultati dello studio.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco dello studio, classe di farmaci dello studio o eccipienti nella formulazione.
• Qualsiasi malattia o condizione medica instabile o che potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e la sua conformità allo studio.
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento della firma del consenso informato.
• Tossicità superiore a quella di grado 1 secondo gli NCI-CTCAE v. 5.0 non risolta attribuibile a qualsiasi precedente terapia/procedura.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
This study aims to evaluate the anti-tumor efficacy of avelumab in patients with metastatic or locally advanced PD-L1 positive urothelial cancer not eligible for cisplatin-based chemotherapy.
Overall Survival (OS) is the best endpoint to demonstrate the efficacy of antineoplastic immunotherapy.
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| Questo studio mira a valutare l'efficacia antitumorale di avelumab in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico o localmente avanzato, esprimenti PD-L1 e non idonei per la chemioterapia a base di cisplatino. Survival globale (OS) è il miglior endpoint per dimostrare l'efficacia dell'immunoterapia antineoplastica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months after enrollment of the last patient |
| 6 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Median Progression-Free Survival (mPFS)
mPFS: calculated from the date of study entry (first administration of avelumab) to date of documented radiographic progression or death according to RECIST Version 1.1 criteria.
The primary analyses of PFS will be based on investigator’s assessments using RECIST 1.1 criteria.; Objective response rate (ORR)
ORR: defined as complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST Version 1.1 criteria as determined by investigator’s assessments, obtained from start of study drug until documented radiographic disease progression.; Safety Endpoints
The primary safety objective of this trial is to characterize the safety and tolerability of avelumab in subjects with recurrent/progressive metastatic urothelial cancer not eligible for cisplatin-based chemotherapy.
The primary safety analysis will be based on subjects who experienced toxicities as defined by National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0 criteria. Safety will be assessed by quantifying the toxicities and grades experienced by subjects who have received avelumab, including serious adverse events (SAEs) and events of clinical interest (ECIs). Safety will be assessed by reported adverse events (AEs) according to NCI CTCAE version 5.0.; Patient Reported Outcomes (PRO)
PRO are not pure efficacy or safety endpoints because they are affected by both disease progression and treatment tolerability.
The study aims to evaluate the quality of life assessed by EuroQoL EQ-5D. The eEuroQol-5D (eEQ-5D) is a standardized instrument for use as a measure of health outcome. The eEQ-5D will provide data for use in economic models and analyses including developing health utilities or QALYs. The five health state dimensions in this instrument include the following: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. Each dimension is rated on a three-point scale from 1 (extreme problem) to 3 (no problem). The eEQ-5D also includes a graded (0 to 100) vertical visual analog scale on which the patient rates his or her general state of health at the time of the assessment. The eEQ-5D is to be completed at various time points as specified in the study Flow Chart, beginning with Cycle 1 until 30 days post-treatment discontinuation.; Endpoint esplorativi
Espressione PD-L1
Lo studio mira a valutare il ruolo predittivo / prognostico dell'espressione immunoistochimica di PD1 / PD-L1 nei campioni di tessuto tumorale.
L'espressione di PD-L1 nel tessuto tumorale sarà caratterizzata da immunoistochimica per esplorare la relazione tra espressione del tumore PD-L1 e risposta al trattamento con avelumab. |
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mPFS)
mPFS: calcolato dalla data di entrata nello studio (prima somministrazione di avelumab) fino alla data di progressione o morte radiografica documentata secondo i criteri di RECIST Versione 1.1.
Le analisi primarie della PFS si baseranno sulle valutazioni dello sperimentatore utilizzando i criteri RECIST 1.1.; Tasso di risposta obiettiva (ORR)
ORR: definito come risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) secondo i criteri di RECIST Versione 1.1 come determinato dalle valutazioni dello sperimentatore, ottenuto dall'inizio del farmaco in studio fino alla progressione della malattia radiografica documentata.; Endpoint di sicurezza
L'obiettivo principale di sicurezza di questo studio è quello di caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità di avelumab in soggetti con carcinoma uroteliale metastatico recidivante / progressivo non idoneo per la chemioterapia a base di cisplatino.
L'analisi di sicurezza primaria sarà basata su soggetti che hanno subito tossicità come definito dai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 5.0. La sicurezza sarà valutata quantificando le tossicità e i gradi vissuti dai soggetti che hanno ricevuto avelumab, compresi eventi avversi gravi (SAE) ed eventi di interesse clinico (ECI). La sicurezza sarà valutata dagli eventi avversi segnalati (AE) secondo la NCI CTCAE versione 5.0.; Risultati segnalati dal paziente (PRO)
I PRO non sono pura efficacia o endpoint di sicurezza perché sono influenzati dalla progressione della malattia e dalla tollerabilità del trattamento.
Lo studio mira a valutare la qualità della vita valutata da EuroQoL EQ-5D. EEuroQol-5D (eEQ-5D) è uno strumento standardizzato da utilizzare come misura del risultato per la salute. L'eEQ-5D fornirà i dati per l'utilizzo in modelli e analisi economiche, tra cui lo sviluppo di servizi sanitari o QALY. Le cinque dimensioni dello stato di salute in questo strumento includono: mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore / disagio e ansia / depressione. Ogni dimensione è valutata su una scala a tre punti da 1 (problema estremo) a 3 (nessun problema). EEQ-5D include anche una scala analogica visiva verticale graduata (da 0 a 100) su cui il paziente valuta il suo stato generale di salute al momento della valutazione. L'eEQ-5D deve essere completato in vari momenti temporali come specificato nel diagramma di flusso dello studio, a partire dal ciclo 1 fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento.; Exploratory Endpoints
PD-L1 Expression
The study aims at evaluating the predictive/prognostic role of the immunohistochemical expression of PD1/PD-L1 in tumor tissue samples.
PD-L1 expression in tumor tissue will be characterized by immunohistochemistry to explore the relationship between tumor PD-L1 expression and response to treatment with avelumab .
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
6 months after enrollment of the last patient; 6 months after enrollment of the last patient; 6 months after enrollment of the last patient; 6 months after enrollment of the last patient; 6 months after enrollment of the last patient |
| 6 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente; 6 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente; 6 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente; 6 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente; 6 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study treatment will continue until one of the following conditions apply - whichever comes first:
• tumor progression
• unacceptable toxicity according to investigator’s judgment
• death
• discontinuation from the study for any other reason |
Il trattamento di studio sarà continuativo fino a che una delle seguenti condizioni si verifichi:
•Progressione di malattia
•Tossicità inaccettabile a giudizio dello sperimentatore
•Decesso
•Uscita dallo studio per altri motivi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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