| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL), Mycosis Fungoides (MF) Subtype |
| Linfoma Cutaneo a Cellule T (LCCT), Sottotipo Micosi Fungoide (MF) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A cancer of the lymphatic system that affects the skin. |
| Cancro del sistema linfatico che colpisce la pelle. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028483 |
| E.1.2 | Term | Mycosis fungoides |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to evaluate the efficacy of cobomarsen in subjects with MF. |
| L'obiettivo principale della sperimentazione è valutare l'efficacia di cobomarsen nei soggetti con MF. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Investigate the safety and tolerability of cobomarsen in subjects with MF.
• Characterize the population pharmacokinetics (PK) of cobomarsen in subjects with MF. |
• Esaminare la sicurezza e la tollerabilità di cobomarsen nei soggetti con MF.
• Caratterizzare la farmacocinetica di popolazione (PK) di cobomarsen in soggetti con MF. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must provide written informed consent (signed and dated), and any authorizations required by law and be able to comply with all study requirements.
2. Males or females, = 18 years of age at the time of informed consent.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0, 1, or 2.
4. Biopsy-proven CTCL, MF subtype.
5. Clinical stage IB, II, or III, with staging based on Screening assessments and following staging parameters set in this protocol.
6. Minimum mSWAT score of 10 at Screening.
7. Receipt of at least two prior therapies for CTCL (per the National Comprehensive Cancer Network [NCCN] guidelines for generalized skin involvement), at least one of which is a systemic therapy.
8. Meets the following criteria per the central laboratory at Screening:
a. Calculated creatinine clearance = 40 mL/min using 24-hour creatinine clearance OR modified Cockcroft-Gault equation (using ideal body mass [IBM] instead of mass).
b. AST and ALT = 2.5 × the ULN; bilirubin = 1.5 × ULN (except subjects with Gilbert’s Syndrome who may have bilirubin = 3.0 × ULN following discussion with the Sponsor).
9. Females who had a menstrual cycle within 2 years of Screening must have a negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test on their first dosing day.
10. Subjects of childbearing potential must agree to use highly effective methods of contraception as defined in Section 5.3.1.
Note: CD30+ subjects should be considered for brentuximab therapy before enrollment into the SOLAR study. |
1. Deve fornire il consenso informato scritto (firmato e datato) e le eventuali autorizzazioni richieste dalla legge ed essere in grado di rispettare tutti requisiti dello studio.
2. Maschi o femmine,>= 18 anni al momento del consenso informato.
3. Status di prestazione dell'Orient Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2.
4. LCCT biopsia-provata, sottotipo MF.
5. Stadio clinico IB, II o III, con stadiazione basata su valutazioni di Screening e successivi parametri di stadiazione impostati in questo protocollo.
6. Punteggio minimo di mSWAT di 10 allo Screening.
7. Ricevimento di almeno due precedenti terapie per LCCT (secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network [NCCN] per il coinvolgimento generalizzato della pelle) di cui almeno una sia una terapia sistemica.
8. Soddisfa i seguenti criteri di laboratorio centrali per intervallo di riferimento allo screening:
a. Clearance della creatinina calcolata >= 40 mL / min utilizzando clearance della creatinina di 24 ore O equazione di Cockcroft-Gault modificata (utilizzando la massa corporea ideale [IBM] invece della massa);
b. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 × ULN; bilirubina <= 1,5 × ULN; (eccetto soggetti con Sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina <= 3,0 × ULN da discutere con lo Sponsor).
9. Donne che hanno avuto un ciclo mestruale entro 2 anni dallo Screening devono presentare un test di gravidanza sierico negativo allo Screening e un test di gravidanza con urine negativo il primo giorno di somministrazione.
10. Soggetti in età fertile devono concordare l'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci come definiti nella Sezione 5.3.1. del protocollo.
Nota: i soggetti CD30+ dovranno essere considerati per la terapia con Brentuximab prima dell'arruolamento nello studio SOLAR. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous enrollment in a cobomarsen study.
2. Prior therapy with vorinostat or other HDAC inhibitors, or contraindication to an HDAC inhibitor.
3. Sézary syndrome or mycosis fungoides with B2 involvement, defined as a documented history of B2 and/or B2 staging at the Screening visit. B2 means T-cell clone in peripheral blood + one of the following at Screening:
a. = 1000 Sézary cells by direct examination OR
b. = 1000/µL CD4+ CD26- OR
c. = 1000/µL CD4+ CD7-
Current evidence of large cell transformation (LCT), defined as > 25% of the lymphocytes at least 4 × the size of normal lymphocytes. Current evidence refers to LCT diagnosis from biopsy performed within 4 months prior to randomization. Subjects with a history of LCT but with a negative current biopsy (within 4 months) are eligible, provided there is no clinical indication for chemotherapy.
5. Evidence of enlarged peripheral or central lymph node(s) > 1.5 cm in the long diameter or > 1.0 cm in the short diameter by radiographical imaging at Screening. A subject with one or more enlarged lymph node(s) may be allowed, provided that a representative lymph node has been confirmed (via biopsy or positron emission tomography [PET] scan) to be N0-N2 or SUV = 5 within the 3 months prior to Day 1, and there has not been an appearance of new abnormal lymph nodes since the biopsy or PET scan. Subjects with uncharacterized enlarged lymph nodes (i.e. not confirmed by biopsy or PET scan) will not be allowed.
6. Any palpable peripheral node, regardless of size, that on physical examination is firm, irregular, clustered, or fixed, unless histologically confirmed to be non-malignant.
7. Evidence of visceral involvement related to MF at Screening.
8. Recent history of alcoholism (within the past 1 year).
9. Known or suspected substance abuse within the past 1 year.
10. Unresolved toxicities from prior anticancer therapy, defined as having not resolved to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 5.0), grade 0 or 1.
11. Receipt of any the following treatments:
• Macrolide or tetracycline antibiotics within 28 days prior to Screening;
• More than 3 short courses (= 7 days) of prednisone equivalent > 10 mg per day within 8 weeks prior to Screening; however, a stable regimen of systemic prednisone equivalent to = 10 mg per day (or steroid equivalent) is permitted;
• Total skin electron beam therapy or radiotherapy within 4 weeks prior to Screening;
• Investigational small molecule drug within 5 half-lives prior to Screening;
• Investigational biologic drug within 5 half-lives prior to Screening;
• Phototherapy within 4 weeks prior to Screening;
• Antibody-directed or immunoglobulin-based immune therapy or other monoclonal antibody therapies within 8 weeks prior to Screening;
• Previous chronic (more than 20 days total) high potency topical corticosteroid use within 4 weeks of Screening. Stable doses of low to medium potency topical corticosteroids are allowed;
• Previous chronic (more than 20 days total) use of topical MF treatments (not listed in the bullets above) within 4 weeks prior to Screening;
• Previous systemic MF treatments (not listed in the bullets above) within 4 weeks prior to Screening;
• Previous treatment with an oligonucleotide;
• Patients on chronic prophylactic (for prevention, more than 20 days per month) nonsteroidal antipruritic medications within 4 weeks of screening are excluded. Patients on symptomatic (for current symptoms) stable nonsteroidal antipruritic medications (dose and frequency remain the same for at least 1 month prior to screening) for symptomatic pruritus are allowed.
(The 12°-29° criteria are indicated in the protocol).
30. History of intolerance, or adverse or allergic reactions to oligonucleotide products and/or phosphate buffer solutions. |
1. Arruolamento precedente in uno studio Cobomarsen.
2. Terapia precedente con Vorinostat o altri inibitori HDAC, o controindicazione a un inibitore HDAC.
3. Sindrome di Sézary o MF con coinvolgimento di B2, definita come storia documentata B2 e/o stadiaz B2 allo Screening. B2 significa un clone di cellule T nel sangue periferico +1 delle seguenti situazioni allo Screening:
a. >=1000 Cellule di Sézary osservate durante l’esame diretto O
b. >=1000/µL CD4+CD26- O
c. >=1000/µL CD4+CD7-
4. Evidenza di trasformazione a grandi cellule (LCT) in corso, definita come aumento del 25% dei linfociti con dimensione almeno 4 volte superiore dei linfociti normali. Evidenza corrente basata sulla diagnosi di LCT da biopsia fatta entro 4 mesi prima della randomizzazione. I soggetti con storia di LCT ma con biopsia attuale negativa (entro 4 mesi) possono essere arruolati, dimostrando che non c'è indicazione clinica per la chemioterapia.
5.Linfonodi periferici/centrali ingranditi >1,5 cm diam lungo o >1,0 cm di diam corto, osservate con imaging radiografico allo Screening. Un sogg con 1/più linfonodi ingrossati può essere ammesso, a condizione che un linfonodo rappresentativo sia stato confermato (tramite biopsia/tomografia PET) non maligno (N0-N2) o SUV <= 5 entro i 3 mesi prima del Giorno 1, e non vi sia stata nessuna comparsa di nuovi linfonodi anormali dalla data della biopsia o tomografia PET. I soggetti con linfonodi ingranditi non caratterizzati (ad esempio non confermati da biopsia o tomografia PET) non saranno ammessi.
6.Nodo periferico palpabile, indipend dalle dimensioni, che dalle analisi sulle caratteristiche fisiche risulti duro/irregolare/grappolo o fisso, a meno che non sia stato confermato istologicamente non maligno.
7.Coinvolgimento viscerale correlato a MF allo Screening.
8.Storia di alcolismo (ultimo anno).
9.Abuso di sostanze note o sospette ultimo anno.
10.Tossicità irrisolte da precedenti terapie antitumorali, non risolte secondo il NCI (CTCAE, v5.0), grado 0 o 1.
11.Uso dei seguenti trattamenti:
- Antibiotici a base di macrolidi o tetracicline entro 28 giorni prima dello Screening;
- Più di 3 cicli brevi (di durata inferiore a 7 giorni) con un equivalente di prednisone >10 mg al giorno entro 8 settimane prima dello Screening; o comunque un regime stabile con un equivalente di prednisone sistematico <= 10 mg al giorno (o un equivalente steroideo) è permesso;
- Terapia con fascio di elettroni su tutta la pelle o radioterapia entro 4 settimane prima dello Screening;
- Farmaco micromolecolare sperimentale entro 5 emivite prima dello Screening;
- Farmaco biologico sperimentale entro 5 emivite prima dello Screening;
- Fototerapia entro 4 settimane prima dello Screening;
- Immunoterapia anticorpo-diretta o basata su immunoglobuline o altre terapie con anticorpi monoclonali entro 8 settimane prima dello Screening;
- Precedente uso cronico (più di 20 giorni totali) di corticosteroidi ad uso topico ad alta potenza entro 4 settimane dallo Screening. Dosi stabili di corticosteroidi ad uso topico da bassa a media potenza sono ammessi.
- Precedente uso cronico (più di 20 giorni totali) di terapie topiche MF (non elencate sopra) entro 4 settimane dallo Screening;
- Precedenti trattamenti MF sistemici (non elencati sopra) entro 4 settimane dallo Screening;
- Trattamento precedente con un oligonucleotide;
- Pazienti con trattamento profilattico cronico (per prevenzione, più di 20 giorni al mese) a base di antipruriginosi non steroidei entro 4 settimane dallo Screening sono esclusi. Pazienti trattati con antipruriginosi non steroidei stabili sintomatici (per i sintomi in corso) per prurito sintomatico sono ammessi (dose e frequenza resta la stessa per almeno un mese prima dello Screening).
(I criteri dal 12° al 29° sono indicati a pagina 44-45 del protocollo)
30. Storia di intolleranza oppure reazioni avverse o allergiche a prodotti oligonucleotidici e/o soluzioni a base di tampone fosfato. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Evaluation:
Proportion of subjects achieving an objective response (complete response [CR] or partial response [PR]) of at least 4 months duration (ORR4) using composite global response criteria, including radiological imaging, flow cytometry, and the Modified Severity Weighted Assessment Tool (mSWAT) scoring. |
Valutazione primaria dell'efficacia:
Proporzione di soggetti che raggiungono una risposta obiettiva (risposta completa [RC] o risposta parziale [RP]) di almeno 4 mesi di durata (ORR4) utilizzando criteri di risposta globale compositi, tra cui imaging radiologico, citometria a flusso ed il Modified Severity Weighted Assessment Tool (punteggio mSWAT). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Global response criteria collected 4 weeks after 4 months of sustained response (PR or CR) in the skin, and every 12 weeks thereafter. |
| Criteri di risposta globale raccolti 4 settimane dopo 4 mesi di risposta sostenuta (RP o RC) nella pelle e successivamente ogni 12 settimane. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy measures:
• Key Secondary Endpoint: Progression-free survival (PFS).
• Change from baseline and longitudinally during the study in Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) .
• Change from baseline and longitudinally during the study in Skindex29 total score.
• Change from baseline and longitudinally during the study in Skindex29 Subdomains (Symptoms, Emotion and Functionality).
• Change from baseline and longitudinally during the study in Pain NRS.
• Difference in drug tolerability by Patient Impression of Treatment Side Effects.
• Duration of composite global response for responding subjects.
• Complete response rate (CRR).
• Time to progression (TTP).
• Time to maximal effect in mSWAT.
• Proportion of subjects achieving >= 50% improvement in mSWAT of at least 4-months duration.
• Proportion of subjects achieving >= 50% improvement in mSWAT of at least 28-days duration.
• Percent of subjects achieving >= 50% improvement in mSWAT from baseline at 28 days and at 4 months.
• Time to >= 50% improvement in mSWAT.
• Duration of response in skin (no progression after achieving >= 50% improvement in mSWAT).
• Change in pruritus medication utilization from baseline and incidence of pruritus medication utilization.
• Overall survival.
• Time to next treatment.
Safety and Tolerability Evaluations:
• Incidence and severity of clinically significant adverse events (AEs) (including grade 3 and 4 AEs, treatment-related AEs, serious adverse events [SAEs], and AEs requiring discontinuation), physical examination findings, changes in electrocardiograms (ECGs), changes in laboratory parameters and changes in vital signs.
Pharmacokinetic Evaluation:
• Population PK parameters. |
Misure di efficacia:
• Endpoint secondario chiave: sopravvivenza libera da progressione (SLP).
• Cambiamento dalla linea di base e longitudinalmente durante lo studio nella Scala di Valutazione Numerica del Prurito (NRS).
• Cambiamento dalla linea di base e longitudinalmente durante lo studio nel punteggio totale Skindex29.
• Cambiamento dalla linea di base e longitudinalmente durante lo studio nei Sottodomini Skindex29 (Sintomi, Emozione e Funzionalità).
• Cambiamento dalla linea di base e longitudinalmente durante lo studio su Pain NRS.
• Differenza della tollerabilità del farmaco in base all’impressione del Paziente riguardo agli Effetti Avversi del Trattamento
• Durata della risposta globale composita per soggetti che rispondono.
• Tasso di risposta completo (CRR).
• Tempo di progressione (TTP).
• Tempo di massimo effetto in mSWAT.
• Proporzione di soggetti con un miglioramento >= 50% in mSWAT della durata minima di 4 mesi.
• Proporzione di soggetti con un miglioramento >= 50% in mSWAT di almeno 28 giorni.
• Percentuale di soggetti che hanno ottenuto un miglioramento >= 50% nell'mSWAT rispetto al basale a 28 giorni e a 4 mesi.
• Tempo di >= 50% di miglioramento in mSWAT.
• Durata della risposta nella pelle (nessuna progressione dopo aver ottenuto un miglioramento = 50% in mSWAT).
• Cambiamento nell'uso dei farmaci per il prurito dal basale e dall'incidenza dell'uso dei farmaci per il prurito.
• Sopravvivenza globale.
• Tempo per il prossimo trattamento.
Valutazioni di sicurezza e tollerabilità:
• Incidenza e gravità di eventi avversi clinicamente significativi (eventi avversi clinicamente significativi (AE di grado 3 e 4, eventi avversi correlati al trattamento, eventi avversi gravi e eventi avversi gravi che richiedono interruzione del trattamento), risultati dell'esame obiettivo, cambiamenti negli elettrocardiogrammi (ECG), cambiamenti in parametri di laboratorio e cambiamenti nei segni vitali.
Valutazione farmacocinetica:
• Parametri PK di popolazione. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Progression free survival, time to progression, overall survival, complete response rate: assessed throughout study
Daily pruritus and pain score from Day 1 until follow up visit.
Skindex-29, mSWAT: every 4 weeks to week 81, every 8 weeks thereafter Safety and tolerability: assessed throughout study
PK: Days 1, 2, 3, 5, 8, 15, 29, every 4 weeks through week 81 and every 8 weeks thereafter. |
Sopravvivenza libera da progressione, tempo alla progressione, sopravvivenza globale, tasso di risposta completo: valutato durante lo studio
Prurito giornaliero e punteggio del dolore dal primo giorno fino alla visita di controllo.
Skindex-29, mSWAT: ogni 4 settimane a settimana 81, ogni 8 settimane in poi
Sicurezza e tollerabilità: valutati durante lo studio
PK: giorni 1, 2, 3, 5, 8, 15, 29, ogni 4 settimane fino alla settimana 81 e successivamente ogni 8 settimane. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject (LVLS) |
| Ultima Visita Ultimo Soggetto (UVUS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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