| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable locally advanced or metastatic squamous anal cancer (SCCAC) progressed after at least one systemic treatment |
| Carcinoma squamoso del canale anale (SCCAC) non resecabile, localmente avanzato o metastatico, progredito dopo almeno una linea di trattamento sistemico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced squamous anal cancer |
| Tumore squamoso del canale anale in stadio avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007473 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma squamous |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To explore the activity of avelumab alone or in combination with cetuximab in patients with advanced SCCAC. |
| Studiare l’attività di avelumab in monoterapia o in combinazione con cetuximab in pazienti con SCCAC avanzato |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To estimate Progression-Free Survival (PFS),
• To estimate Overall survival (OS);
• To describe the safety profile of the monotherapy and of the combination;
• To collect archival tumor specimens, blood samples, newly obtained tumor specimens (optional) for translational analyses |
• Stima della progression free survival (PFS)
• Stima della overall survival (OS)
• Descrivere il profilo di sicurezza della monoterapia e della combinazione
• Raccogliere materiale tumorale d’archivio, campioni ematici e campioni tumorali di nuova acquisizione (opzionali) per analisi traslazionali
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Histologically proven diagnosis of SCCAC;
Progression on or after first line systemic therapy for surgically unresectable or metastatic disease. Systemic radiosensitizing chemotherapy with curative intent in limited-stage disease should be considered equal to a first line for a patient experiencing progression during or within 6 months of completion;
Evaluable disease lesion according to RECIST v1.1 criteria;
Availability of tumor sample (primary and/or metastatic sites);
Age = 18 years;
Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG PS) = 2;
Life expectancy of at least 12 weeks;
Laboratory Requirements:
-Neutrophils = 1.5 x 109/L;
-Platelets = 100 x 109/L;
-Hemoglobin = 9 g/dL;
-Total bilirubin = 1.5 time the upper-normal limits (UNL) of the normal values and ASAT (SGOT) and/or ALAT (SGPT) = 2.5 x UNL (or <5 x UNL in case of liver metastases);
-Alkaline phosphatase = 2.5 x UNL (or <5 x UNL in case of liver metastases);
-Creatinine clearance = 30 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula (or local institutional standard method) or serum creatinine = 1.5 x UNL;
HIV-positive patients are eligible if their CD4+ cell count amounts to 300 cells per µL or more; HIV viral load has to be undetectable, and they have to be compliant with antiretroviral treatment;
Negative serum or urine pregnancy test at screening for women of childbearing potential. Female subjects, or male subjects with female partners of child-bearing potential must be willing to use highly effective contraception as approved by the investigator (i.e. barrier contraceptive measure or oral contraception, total abstinence) during the study and until 30 days after last study treatment;
Written informed consent to the study procedures and to molecular analyses before patients registration;
Will and ability to comply with the protocol. |
Diagnosi istologica di SCCAC;
Progressione durante o dopo terapia di prima linea sistemica per malattia non resecabile chirurgicamente o metastatica. La chemioterapia sistemica radiosensibilizzante con intento curativo per malattia in stadio limitato, dovrà essere considerata come una prima linea di trattamento per i pazienti che progrediscano durante o entro i 6 mesi dalla fine del trattamento;
Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
Disponibilità di materiale tumorale d’archivio (primitivo e/o metastasi);
Età = 18 anni;
Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status (ECOG PS) = 2;
Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
Parametri di laboratorio:
-Neutrofili = 1.5 x 109/L;
-Piastrine = 100 x 109/L;
-Emoglobina = 9 g/dL;
-Bilirubina totale = 1.5 volte il limite superiore della norma (UNL) dei valori normali e ASAT (SGOT) e/o ALAT (SGPT) = 2.5 x UNL (o <5 x UNL nel caso di metastasi epatiche);
-Fosfatasi alcalina = 2.5 x UNL (o <5 x UNL nel caso di metastasi epatiche);
-Clearance della creatinina = 50 mL/min o creatinina sierica = 1.5 x UNL;
I pazienti HIV-positivi sono eleggibili se la loro conta di cellule CD4+ è pari o superiore a 300 cellule per µL; il titolo virale deve essere non rilevabile; i pazienti devono inoltre seguire scrupolosamente il trattamento con farmaci antiretrovirali;
Test di gravidanza su sangue o urine al baseline per donne potenzialmente fertili. I soggetti di sesso femminile, o maschile con partner di sesso femminile potenzialmente fertile, devono essere disposti a utilizzare adeguate misure contraccettive tra quelle proposte dallo sperimentatore (ad es. contraccettivo di barriera o a somministrazione orale o astinenza) durante lo studio e fino a 6 mesi in seguito all’ultima somministrazione;
Firma del consenso informato alle procedure e alle analisi molecolari prima della registrazione dei pazienti nello studio
Volontà e capacita di seguire le procedure del protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Previous therapy with any drug targeting T-cell co-regulatory proteins (i.e., immune checkpoint inhibitors);
Concurrent anticancer treatment or use of any investigational drug within 28 days before the start of the trial treatment;
Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury occurred within 28 days prior to study treatment start, or anticipation of the need for major surgical procedure during the course of the study;
History or evidence upon physical examination of CNS disease unless adequately treated. Patients with treated brain metastases are eligible if their lesions were stable and asymptomatic for at least 3 months;
Neutrophils < 1.5 x 109/L; platelets < 100 x 109/L; hemoglobin < 9 g/dL;
Active uncontrolled infections requiring systemic therapy or other clinically relevant concomitant illness contraindicating therapy administration or putting the patient at high risk for treatment-related toxicities;
Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection at screening (positive HBV surface antigen or HCV RNA if anti-HCV antibody screening test positive)
Patients with active autoimmune disease or history of autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immuno-stimulatory agent or might potentially affect vital organ function, or require use of immunosuppressive treatment including chronic prolonged systemic corticosteroids (defined as corticosteroid use for = 1 month). Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid diseases not requiring immunosuppressive treatment are eligible;
Current use of immunosuppressive medication, EXCEPT for the following: a. intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injection (e.g., intra-articular injection); b. Systemic corticosteroids at physiologic doses = 10 mg/day of prednisone or equivalent; c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication)
Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation;
Vaccination within 4 weeks of the first dose of avelumab and while on trials is prohibited except for administration of inactivated vaccines;
Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies, any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma;
Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (< 6 months prior to enrollment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (= New York Heart Association Classification Class II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication;
Other severe acute or chronic medical conditions including immune colitis, inflammatory bowel disease, immune pneumonia, pulmonary fibrosis or psychiatric conditions including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior; or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study;
Persisting toxicity related to prior therapy (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); however, alopecia, sensory neuropathy Grade = 2, or other Grade = 2 not constituting a safety risk based on investigator’s judgment are acceptable;
Other co-existing malignancies or malignancies diagnosed within the last 5 years with the exception of localized basal and squamous cell carcinoma of the skin or cervical cancer in situ;
Pregnant or lactating women;
Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule. |
| Precedente terapia con un farmaco diretto a proteine co-regolatrici delle cellule T (Es.inibitori di checkpoint immunitari);Trattamento anti neoplastico o uso di altre sostanze in sperimentazione fino a 28gg prima dell’inizio del trattamento del trial;Intervento chirurgico,open biopsy,o trauma maggiore fino a 28gg prima dell’inizio del trattamento dello studio,o intervento chirurgico programmato durante lo svolgimento dello studio;Storia o riscontro all’esame obiettivo di metastasi encefaliche non adeguatamente trattate.I pazienti con metastasi encefaliche trattate sono eleggibili se le loro lesioni sono stabili e asintomatiche da almeno 3mesi;Neutrofili<1.5x109/L;piastrine <100x109/L;emoglobina<9g/dL;Infezione attiva non controllata o altre malattie concomitanti clinicamente rilevanti che pongano controindicazione alla somministrazione della terapia o che espongano il paziente ad alto rischio di sviluppare tossicità trattamento-correlate;Infezione da virus dell’epatite B(HBV) o C(HCV) allo screening (positività dell’antigene di superficie dell’HBV o riscontro di HCV RNA se positività al test di screening degli anticorpi anti-HCV).Pazienti con malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni le cui condizioni possano peggiorare in corso di terapia con agenti immunostimolanti o che possano ripresentarsi con potenziale coinvolgimento di organi vitali o che richiedano l’uso di trattamenti immunosoppressivi inclusi corticosteroidi sistemici in cronico o per un periodo prolungato(definito nel caso di assunzione di corticosteroidi=1mese).Pazienti con diabete mellito di tipo 1,vitiligine,psoriasi,o ipo/ipertiroidismo che non richiedano trattamenti immunosoppressivi sono eleggibili;Utilizzo di farmaci immunosoppressori,AD ECCEZIONE dei seguenti:a.Farmaci steroidei topici,intranasali o a inalazione,o iniezione localizzata di steroidei(ad es.iniezione intra-articolare);b.Corticosteroidi a dose fisiologica=10mg/die di prednisone o equivalenti;c.Farmaci steroidei come premedicazione per reazioni di ipersensibilità(ad es.premedicazione per CT);Pregresso trapianto di organi incluso trapianto di cellule staminali allogeniche;La vaccinazione entro le 4settimane precedenti la prima somministrazione di avelumab è proibita eccetto per somministrazione di vaccini inattivati;Pregresse reazioni di severa ipersensibilità a anticorpi monoclonali,storia di anafilassi o asma non controllata;Pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente significativa: eventi cerebrovascolari/stroke(<6mesi prima dell’arruolamento),infarto miocardico(<6 mesi prima dell’arruolamento),angina instabile,scompenso cardiaco congestizio(=classe II sec.New York Heart Association Classification),o aritmia cardiaca grave in terapia farmacologica;Altre condizioni grave acute o croniche incluse colite autoimmune,malattie infiammatorie croniche intestinali,polmoniti autoimmuni,fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche incluse ideazioni suicidarie o comportamento suicidario recenti(entro l’ultimo anno);o anomalie laboratoristiche che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione dei farmaci in studio o che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio e,a giudizio dello sperimentatore,possano rendere il paziente inappropriato ad entrare in questo studio;Tossicità persistenti correlate alle precedenti terapie(NCI CTCAE v.4.03 Grade>1);comunque,sono accettabili alopecia,neuropatie sensitive di grado=2,o altre tossicità di grado=2 che non costituiscano un rischio per il paziente a giudizio dello sperimentatore;Altre neoplasie maligne coesistenti o diagnosticate entro gli ultimi 5anni ad eccezione del carcinoma a cellule squamose della cute localizzato o del cancro della cervice in situ;Donne incinte o in allattamento;Qualsiasi condizione di tipo psicologico,familiare,sociale o geografica che possa potenzialmente compromettere la compliance del soggetto col protocollo e con la schedula del follow-up. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is Objective Response Rate (ORR). ORR is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, achieving a complete (CR) or partial (PR) response, according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1 criteria. The determination of the radiological response will be based on the investigator’s reported evaluation. Radiological responses will be evaluated every 8 weeks starting from cycle 1 day 1 of treatment until disease progression, withdrawal of consent or death for any reason, whichever occurs first. |
| L’end-point primario è l’ORR. ORR è definito come la percentuale di pazienti, relativi al totale dei soggetti arruolati con malattia misurabile che raggiungono una risposta completa (CR) o parziale (PR), secondo i criteri Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1. La determinazione della risposta radiologica sarà basata sulle informazioni riportate dallo sperimentatore. Le risposte radiologiche saranno valutate ogni 8 settimane iniziando dal ciclo 1 giorno 1 di trattamento fino a progressione di malattia, ritiro del consenso, o morte dovuta a qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi prima. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 8 weeks |
| ogni 8 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| PFS is defined as the time from study enrollment to the first documentation of objective disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. Documentation of progressive disease is defined as per RECIST 1.1 criteria, based on investigator’s assessment. PFS will be censored at the time of the last evaluable tumour assessment documenting absence of progressive disease for patients who are alive and progression free at the time of the analysis. Alive patients having no tumour assessments after baseline will have time to event censored on the date of study enrollment.; Overall Survival (OS) OS is defined as the time from study enrollment to the date of death due to any cause. For patients still alive at the time of analysis, the OS time will be censored on the last date the patients were known to be alive.; Collections of archival tumor specimens, blood samples, newly obtained tumor specimens (optional) for translational analyses; Overall Toxicity Rate is defined as the percentage of patients, out of those receiving at least one dose of treatment, experiencing any grade 3-4 adverse event, according to NCI CTCAE v4.03. Toxicity Rate is defined as the percentage of patients experiencing a specific adverse event of grade 3-4, according to NCI CTCAE v 4.03. |
| La PFS è definita come il tempo che intercorre tra l’arruolamento nello studio e la prima documentazione di progressione obiettiva di malattia o morte dovuta a qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi prima. La progressione di malattia è da definirsi secondo i criteri RECIST v1.1, basandosi sulle valutazioni dello sperimentatore. Il dato di PFS sarà censorizzato al momento dell’ultima rivalutazione in cui verrà documentata assenza di progressione di malattia per i pazienti vivi e liberi da progressione al tempo dell’analisi. Per i pazienti vivi che non avranno eseguito una rivalutazione successiva al basale, il dato di PFS sarà censorizzato alla data di arruolamento nello studio.; Sopravvivenza Globale (OS) è definita come il tempo che intercorre tra l’arruolamento e la data di morte dovuta a qualsiasi causa. Per i pazienti in vita al momento dell’analisi, la sopravvivenza sarà censorizzata all’ultima data in cui si è a conoscenza del loro stato in vita ; Raccolta di materiale tumorale d’archivio, campioni ematici e campioni tumorali di nuova acquisizione (opzionali) per analisi traslazionali; Il tasso di tossicità globale è definito come la percentuale di pazienti, tra quelli che avranno ricevuto almeno una dose di trattamento, che abbia sviluppato un qualsiasi evento avverso di grado 3-4 secondo il NCI CTCAE v4.03. Il tasso di tossicità è definito come la percentuale di pazienti che abbiano sviluppato un qualsiasi evento avverso di grado 3-4 secondo il NCI CTCAE v4.03. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks; Every 8 weeks; At screening and at the End of Treatment if applicable; Every 2 weeks |
| Ogni 8 settimane; Ogni 8 settimane; Allo screening e fine trattamento se applicabile; Ogni 2 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 38 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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