Clinical Trial Results:
A trial investigating the long-term efficacy and safety of two doses of NN-220 (somatropin [genetical recombination]) in short stature due to Noonan syndrome.
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Summary
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EudraCT number |
2018-000750-22 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
12 Jul 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Feb 2019
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First version publication date |
07 Feb 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GHLIQUID-4020
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01927861 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1131-5892 | ||
Other trial identifiers |
JAPIC: JapicCTI-132336 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novo Nordisk A/S
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Sponsor organisation address |
Novo Allé, Bagsvaerd, Denmark, 2880
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Public contact |
Clinical Reporting Anchor and Disclosure (1452), Novo Nordisk A/S, clinicaltrials@novonordisk.com
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Scientific contact |
Clinical Reporting Anchor and Disclosure (1452), Novo Nordisk A/S, clinicaltrials@novonordisk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Nov 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
12 Jul 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Jul 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the growth promoting effect of NN-220 (somatropin [genetical recombination]) from baseline to 104 weeks of treatment in short stature due to Noonan syndrome.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki (2008), International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Good Clinical Practice (1996) and the Ministry of Health and Welfare (MHW) Ordinance on Good Clinical Practice (1997).
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Background therapy |
Not applicable. | ||
Evidence for comparator |
Not applicable. | ||
Actual start date of recruitment |
19 Aug 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 51
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Worldwide total number of subjects |
51
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
51
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The trial was conducted at 26 sites in Japan. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Not applicable. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor, Subject | ||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Both trial products were indistinguishable from one another. The code for a particular subject could be broken by the investigator if a medical emergency took place.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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NN-220 0.033 mg/kg/day | ||||||||||||||||||
Arm description |
The subjects received NN-220 0.033 mg/kg/day for 208 weeks (4 years) as per the following sequence: 104 weeks (2 years) in the pivotal phase and 104 weeks (2 years) in the extension phase. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Somatropin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Norditropin®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled pen
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
NN-220 0.033 mg/kg/day was administered as once daily subcutaneous (s.c.; under the skin) injections by use of prefilled pens, alternating between the upper arm, thigh, abdominal wall or gluteal region. The dose was selected based on the subject’s body weight at each visit.
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Arm title
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NN-220 0.066 mg/kg/day | ||||||||||||||||||
Arm description |
The subjects received NN-220 0.066 mg/kg/day for 208 weeks (4 years) as per the following sequence: 104 weeks (2 years) in the pivotal phase and 104 weeks (2 years) in the extension phase. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Somatropin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Norditropin®
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled pen
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
NN-220 0.066 mg/kg/day was administered as once daily s.c. injections by use of prefilled pens, alternating between the upper arm, thigh, abdominal wall or gluteal region. The dose was selected based on the subject’s body weight at each visit.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
NN-220 0.033 mg/kg/day
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Reporting group description |
The subjects received NN-220 0.033 mg/kg/day for 208 weeks (4 years) as per the following sequence: 104 weeks (2 years) in the pivotal phase and 104 weeks (2 years) in the extension phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
NN-220 0.066 mg/kg/day
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Reporting group description |
The subjects received NN-220 0.066 mg/kg/day for 208 weeks (4 years) as per the following sequence: 104 weeks (2 years) in the pivotal phase and 104 weeks (2 years) in the extension phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
NN-220 0.033 mg/kg/day
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Reporting group description |
The subjects received NN-220 0.033 mg/kg/day for 208 weeks (4 years) as per the following sequence: 104 weeks (2 years) in the pivotal phase and 104 weeks (2 years) in the extension phase. | ||
Reporting group title |
NN-220 0.066 mg/kg/day
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Reporting group description |
The subjects received NN-220 0.066 mg/kg/day for 208 weeks (4 years) as per the following sequence: 104 weeks (2 years) in the pivotal phase and 104 weeks (2 years) in the extension phase. | ||
Subject analysis set title |
NN-220 0.033 mg/kg/day
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The subjects received NN-220 0.033 mg/kg/day for 104 weeks (2 years; pivotal phase).
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Subject analysis set title |
NN-220 0.066 mg/kg/day
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The subjects received NN-220 0.066 mg/kg/day for 104 weeks (2 years; pivotal phase).
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Subject analysis set title |
NN-220 0.033 mg/kg/day
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The subjects received NN-220 0.033 mg/kg/day for 104 weeks (2 years; pivotal phase).
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Subject analysis set title |
NN-220 0.066 mg/kg/day
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The subjects received NN-220 0.066 mg/kg/day for 104 weeks (2 years; pivotal phase).
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End point title |
Change in height SDS | ||||||||||||
End point description |
The change from baseline (week 0) in the height standard deviation score (SDS) after 104 weeks of treatment was analysed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment as a fixed effect and baseline height SDS as a covariate. Missing values were imputed using the last observation carried forward (LOCF) method. Results are based on the full analysis set (FAS), which included all randomised subjects.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From baseline to 104 weeks of treatment
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Statistical analysis title |
NN-220 0.066 mg/kg/day vs. NN-220 0.033 mg/kg/day | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The change from baseline (week 0) in the height SDS after 104 weeks of treatment was analysed using an ANCOVA model with treatment as a fixed effect and baseline height SDS as a covariate.
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Comparison groups |
NN-220 0.033 mg/kg/day v NN-220 0.066 mg/kg/day
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Number of subjects included in analysis |
51
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Treatment difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.63
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.38 | ||||||||||||
upper limit |
0.88 | ||||||||||||
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End point title |
Incidence of treatment emergent adverse events (AEs) | |||||||||
End point description |
A treatment emergent AE (TEAE; for the pivotal phase) was defined as an event that had onset date on or after the date of visit 2 (week 0; start of treatment) and no later than the date of visit 12 (104 weeks; end of pivotal phase). For withdrawal subjects (if any), an AE with onset date no later than 7 days after the last day of NN-220 treatment was included. Results are based on the safety analysis set (SAS), which included all subjects receiving at least one dose of trial product (NN-220 0.033 mg/kg/day and NN-220 0.066 mg/kg/day of NN-220).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During 104 weeks of treatment
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Change in IGF-I | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline (in between week -4 and week 0) in IGF-I was evaluated after 104 weeks of treatment. Missing values were imputed using the LOCF method. Results are based on the SAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline to 104 weeks of treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change in HbA1c | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline (in between week -4 and week 0) in HbA1c was evaluated after 104 weeks of treatment. Results are based on the SAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline to 104 weeks of treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Week 0 to week 234 (208 weeks treatment period + 26 weeks extended treatment period) + 7 days (follow-up period).
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Adverse event reporting additional description |
All presented AEs are TEAEs. A TEAE (for the entire trial) was defined as an event that had onset date on or after the date of visit 2 (week 0; start of treatment) and no later than 7 days after the last day of trial product administration. Results are based on the SAS, which included all subjects receiving at least one dose of trial product.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18
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Reporting groups
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Reporting group title |
NN-220 0.033 mg/kg/day
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Reporting group description |
The subjects received NN-220 0.033 mg/kg/day for 208 weeks (4 years) as per the following sequence: 104 weeks (2 years) in the pivotal phase and 104 weeks (2 years) in the extension phase. Treatment was further extended to 234 weeks for subjects who agreed to continue treatment after completion of the extension phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
NN-220 0.066 mg/kg/day
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Reporting group description |
The subjects received NN-220 0.066 mg/kg/day for 208 weeks (4 years) as per the following sequence: 104 weeks (2 years) in the pivotal phase and 104 weeks (2 years) in the extension phase. Treatment was further extended to 234 weeks for subjects who agreed to continue treatment after completion of the extension phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Jun 2013 |
Specification that randomisation occurred when subject eligibility was confirmed at visit 2 (week 0). |
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19 Aug 2013 |
Corrections of errors in translation of Japanese characters. Correction of error in Protocol section-Methods and assessments (visit 1 (screening visit)) on subject identification numbers. |
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30 Oct 2013 |
Clarification of exclusion criterion 8: Children who had received systemic administration of adrenocortical steroid during the treatment period of greater than or equal to13 weeks were excluded (regardless of the dose level of hydrocortisone). Specification that the investigator was to evaluate and classify the findings from the 12-lead ECG examination, even if corrected QT interval (QTc) greater than 450 msec was defined as “abnormal” referring to the ICH E14 guideline. |
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07 Nov 2013 |
Correction of errors in translation of Japanese characters. Specifications added for assessments to be performed within the visit window stated in the flow chart (oral glucose tolerance test (OGTT), electrocardiogram (ECG), transthoracic echocardiography (TTE) and bone age). |
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26 Apr 2016 |
Update of flowchart to clarify that the informed consent was to be obtained before the screening visit. Specification that the investigator’s signature and date for evaluation were mandatory in the daily dosage note. The secondary efficacy endpoints were added to Section 4.2 (endpoints) (i.e. no changes to endpoints). Correction in the protocol Appendix C (reference listing for the dosage scale based on the subject's body weight) and Subject Information/Informed Consent form to elaborate on the NN-220 doses. Information of the doses was insufficient, and therefore explanations of the doses were added. |
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01 Jun 2017 |
Clarification that the extension phase could be further extended to week 234 for subjects who wanted to complete visit 20 (week 208) no later than the end of the month following marketing approval date for use of Norditropin for treatment of ‘short stature due to Noonan syndrome’ in Japan and who consented to receive the trial products during the period. Clarification of when the test to identify gene mutations that cause Noonan syndrome could be performed during the extension phase and that an informed consent was to be obtained before the genetic test was performed. Clarification that the trial would be classified as a post marketing clinical trial after getting the marketing approval for treatment of ‘short stature due to Noonan syndrome’ in Japan. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
