| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with LKB1-mutated advanced lung adenocarcinomas |
| Adenocarcinoma polmonare avanzato in pazienti con mutazione gene LKB1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with advanced lung adenocarcinoma |
| Adenocarcinoma polmonare avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025038 |
| E.1.2 | Term | Lung adenocarcinoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025037 |
| E.1.2 | Term | Lung adenocarcinoma stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate whether the experimental therapy, consisting in platinum plus pemetrexed chemotherapy associated with metformin, alone or combined with cyclicFMD, is capable of improving progression free survival (PFS) in comparison with data from a historical cohort of patients treated with a platinum salt and pemetrexed. If one of the experimental treatments is found to be too toxic, it will be stopped. |
| - Investigare se la terapia sperimentale, cio¿ la chemioterapia con platino-derivati e pemetrexed in associazione a metformina, da sola o in combinazione con DMD ciclica, sia associata a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in confronto con dati ottenuti da una coorte storica di pazienti trattati con platino e pemetrexed. Qualora uno dei trattamenti sperimentali risulti troppo tossico, sar¿ interrotto. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To verify the tolerability of each experimental treatment arm and in particular to evaluate the incidence of adverse events (grade 3 and 4).
- To evaluate the safety of each treatment arm and in particular the incidence of treatment related adverse events.
- To select one of the two experimental treatment arms for further clinical trials, on the basis of its safety and efficacy.
- To study the compliance of the treated patients, defined as their capacity of adhere to pharmacologic prescriptions (e.g. metformin) and to the prescribed dietetic regimen.
- To estimate the objective tumor response (ORR), detected with radiologic exams and defined according to RECIST version 1.1.
- To estimate the patients¿ overall survival (OS) in both experimental treatment arms.
- To study the short term (intra-cycle) and long term (inter-cycle) effects of the experimental treatments |
- Verificare la tollerabilit¿ di ciascun braccio di terapia sperimentale e valutare l¿incidenza di eventi avversi gravi (grado 3 e 4).
- Valutare la sicurezza di ciascun trattamento sperimentale e in particolare l¿incidenza di eventi avversi correlati al trattamento.
- Selezionare uno dei due bracci di terapia sperimentale per ulteriori studi clinici futuri, sulla base della sua sicurezza ed efficacia.
- Studiare la compliance dei pazienti al trattamento, definita come la loro capacit¿ di aderire alle prescrizioni farmacologiche (es. metformina) e all¿intervento nutrizionale prescritti.
- Stimare la risposta obiettiva tumorale (ORR), rilevata mediante le indagini radiologiche e definita secondo i criteri RECIST 1.1.
- Stimare la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti in entrambi i bracci di terapia sperimentale.
- Studiare gli effetti a breve termine (intra-ciclo) e a lungo termine (inter-ciclo) dei trattamenti sperimentali |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age included between 18 and 75 years.
2. Histologically confirmed diagnosis of LKB1-mutated lung adenocarcinoma.
3. Absence of EGFR mutations, ALK and ROS-1 rearrangements, high expression of PD-L1 (= 50% in immunoistochemistry).
4. Advanced disease, defined as unresectable, locally advanced (stage IIIB) or metastatic (stage IV), not candidate to concomitant or sequential definitive chemo-radiation.
5. Signed and dated informed consent, indicating that the patient has been informed on all the aspects of the study prior to the enrollment.
6. Patient’s will and capability to respect the protocol recommendations as regards FMD, laboratory tests and other procedures.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 o 1.
8. In case of presence of brain metastases, absence of neurologic symptoms, need for radiotherapy and steroid therapy at a dose = 25 mg per day of prednisone or analogues.
9. Adequate bone marrow and organ function
10. Fasting plasma glucose concentration = 200 mg/dL.
11. For women of childbearing potential, consent to maintain abstinence from sexual intercourse or to use highly effective contraceptive methods (that is, with a failure rate < 1% per year) for the whole duration of the study and for almost 30 days after the conclusion of the FMD. Abstinence is acceptable only if in line with the patient’s lifestyle. Adequate contraceptive methods include tube ligation, male sterilization, hormone implants, injectable or oral hormone contraceptives and some intra-uterine devices. Alternatively, two different contraceptive methods must be combined (e.g. two barrier methods like condom and cervical cap) in order to obtain a failure rate <1% per year. Barrier methods must always be associated to a sperm killer.
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1. Età = 18 e = 75 anni.
2. Diagnosi confermata istologicamente di adenocarcinoma polmonare LKB1-mutato.
3. Assenza di mutazioni di EGFR, di riarrangiamenti di ALK e ROS-1 e di espressione elevata di PD-L1 (= 50% all’immunoistochimica).
4. Malattia avanzata, definita come non resecabile, localmente avanzata (stadio IIIB) o metastatica (stadio IV) non candidata a radioterapia definitiva sul tumore primitivo, concomitante o sequenziale alla chemioterapia.
5. Consenso informato firmato personalmente e datato dal paziente, indicativo del fatto che il medesimo sia stato informato su tutti gli aspetti dello studio prima dell’arruolamento.
6. Volontà e capacità da parte del paziente di rispettare le indicazioni del protocollo riguardo alla dieta mima-digiuno (DMD), alle visite schedulate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e ad altre procedure.
7. Performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
8. In caso di presenza di metastasi encefaliche, assenza di sintomi neurologici, di necessità di radioterapia e di terapia steroidea a dosaggi = 25 mg/die di prednisone o equivalenti.
9. Adeguata funzione midollare e d’organo
10. Glicemia a digiuno = 200 mg/dL.
11. Per le donne in età fertile, consenso a mantenere l’astinenza dai rapporti sessuali o a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (cioè con un tasso di fallimento < 1%/anno) per tutta la durata dello studio e per almeno 30 giorni dopo la conclusione della DMD. L’astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita abituale della paziente. Metodi contraccettivi adeguati includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, i contraccettivi ormonali orali o iniettabili e alcuni dispositivi intra-uterini. In alternativa a questi metodi, è necessario combinare due metodi contraccettivi differenti (es. due metodi di barriera come il condom e il cappuccio cervicale) al fine di ottenere un tasso di fallimento < 1%/anno. I metodi di barriera devono sempre essere associati a uno spermicida.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous systemic therapies for advanced lung cancer.
2. Evidence of disease relapse within 6 months from the conclusion of adjuvant or neoadjuvant platinum-based chemotherapy.
3. Diagnosis of other malignancies in the previous 5 years, except for adequately treated basal or squamous skin cancer or radically excised cervical cancers. Other malignancies diagnosed more than 5 years before the diagnosis of lung cancer must have been radically treated without evidence of relapse.
4. Body mass index (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnesis of alcohol abuse.
6. Non-intentional weight loss = 5% in the previous 3 months, unless the patient has a BMI > 25 kg/ m2 at the time of enrollment in the study, or non-intentional weight loss of = 10% in the previous 3 months, unless the patients has a BMI > 22 kg/m2 at the time of the enrollment in the study. In both cases, weight must be stable for at least one month.
7. Active pregnancy or breast feeding.
8. Active B or C hepatitis.
9. Serious infection in the previous 4 weeks before the start of FMD, including, but not limited to, potential hospitalizations for complications of infections, bacteriemia or serious pneumonitis.
10. Active autoimmune diseases requiring systemic treatments (e.g. systemic steroids or immune suppressants).
11. Recent diagnosis of hypothyroidism requiring systemic substitutive hormonal therapy and without stabilization of hormonal profile (fT3, fT4 and TSH within the normal range).
12. Diagnosis of type 1 or 2 diabetes mellitus or requiring pharmacologic therapy (including, but not limited to, insulin, secretagogues and metformin).
13. Serious impair of gastrointestinal function or gastrointestinal disease potentially altering nutrient digestion or absorption during re-alimentation phase (e.g. active gastric or intestinal ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small intestine resection).
14. Anamnesis of human immunodeficiency virus (HIV).
15. Anamnesis of clinically significant heart disease including:
- angina pectoris, coronary bypass, symptomatic pericarditis, myocardial infarction in the previous 12 months from the beginning of experimental therapy;
- congestive heart failure (NYHA III-IV).
16. Anamnesis of cardiac arrhythmias (e.g. ventricular tachycardia, chronic atrial fibrillation, complete bundle branch block, high grade atrio-ventricular block like bi-fascicular block, type II Mobitz and third grade atrio-ventricular block, nodal arrhythmias, supra-ventricular arrhythmias) or conduction abnormalities in the previous 12 months from the beginning of experimental therapy.
17. Reduction in left ventricular ejection fraction to < 50% at the cardiac scan with radionuclides or at echocardiography.
18. Previous episodes of symptomatic hypotension leading to loss of consciousness.
19. Plasma fasting glucose = 65 mg/dL.
20. Active therapy with systemic steroids at a dose = 25 mg per day of prednisone or equivalent.
21. Medical or psychiatric comorbidities rendering the patient not candidate to the clinical trial, according to the investigator’s judgement.
22. pO2 < 70 mmHg, lactates above normal limits and pH value below normal limits at arterial hemogasanalysis.
23. Need for chronic oxygen therapy.
24. Other cardiac, liver, lung or renal comorbidities, not specified in the previous inclusion or exclusion criteria, but potentially exposing the patient to a high risk of lactic acidosis.
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Precedente terapia sistemica per il tumore polmonare avanzato.
2. Conclusione della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante a base di platino < 6 mesi prima la recidiva di malattia.
3.Diagnosi di altre neoplasie maligne nei 5 anni precedenti, a eccezione di carcinomi basocellulari o squamocellulari della cute adeguatamente trattati o di carcinomi della cervice uterina resecati con intento curativo. Eventuali altre neoplasie maligne diagnosticate più di 5 anni prima la diagnosi di tumore polmonare devono essere state trattate radicalmente e non devono essere recidivate.
4. Indice di massa corporea (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnesi di abuso alcolico.
6. Calo ponderale non intenzionale > 5% nei tre mesi precedenti, a meno che il paziente non abbia un BMI > 25 kg/m2 al momento dell’arruolamento nello studio, oppure calo ponderale non intenzionale = 10% nei tre mesi precedenti, a meno che il paziente non abbia un BMI > 22 kg/m2 al momento dell’arruolamento nello studio. In entrambi i casi, il peso deve essersi definitivamente stabilizzato nell’ultimo mese.
7. Gravidanza o allattamento in atto.
8. Epatite B o C attiva.
9. Infezioni gravi entro le 4 settimane prima dell’inizio della DMD, inclusi, ma non limitati a, eventuali ricoveri per complicanze di infezioni, batteriemie o polmoniti gravi.
10. Malattie autoimmuni attive che richiedano trattamenti sistemici (es. con steroidi o immunosoppressori).
11. Recente diagnosi di ipotiroidismo necessitante terapia ormonale sostitutiva e con mancata stabilizzazione del profilo ormonale circolante (fT3, fT4 e TSH nel range di normalità).
12. Diagnosi di diabete mellito di tipo I o II necessitante terapia farmacologica (inclusa, ma non limitata a, insulina, secretagoghi e metformina).
13. Compromissione grave della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che potrebbe alterare la digestione o l’assorbimento di nutrienti durante la fase di ri-alimentazione (es. malattia ulcerosa dello stomaco o dell’intestino in fase attiva, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome malassorbitiva, resezione del piccolo intestino).
14. Anamnesi d’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
15. Anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e/o di recenti patologie cardiache incluse:
- angina pectoris, bypass coronarico, pericardite sintomatica, infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l’avvio della terapia sperimentale;
- scompenso cardiaco congestizio (NYHA III-IV).
16. Anamnesi di aritmie cardiache (es. tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale cronica, blocco di branca completo, blocco atrio-ventricolare di alto grado come il blocco bi fascicolare, il Mobitz di tipo II e blocco atrio-ventricolare di terzo grado, aritmie nodali, aritmie sopraventricolari) o anomalie di condizione nei 12 mesi precedenti l’avvio della terapia sperimentale.
17. Riduzione della frazione di eiezione ventricolare a meno del 50% alla determinazione con scintigrafia cardiaca con radionuclidi (MUGA) o all’ecocardiografia.
18. Precedenti episodi di ipotensione sintomatica causanti perdita di coscienza.
19. Glicemia plasmatica a digiuno = 65 mg/dL.
20. Terapia in atto con steroidi sistemici a un dosaggio = 25 mg/die di prednisone o equivalenti.
21. Comorbidità mediche o psichiatriche gravi che a giudizio del ricercatore rendano il paziente non candidabile allo studio clinico.
22. pO2 < 70 mmHg, lattati sopra i limiti di norma e valore di pH sotto i limiti di norma all’emogasanalisi arteriosa.
23. Necessità di ossigenoterapia cronica.
24. Altre comorbidità cardiache, epatiche, polmonari o renali gravi, non specificate espressamente nei criteri d’inclusione ed esclusione, ma che potrebbero esporre il paziente a rischio elevato di acidosi lattica.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| the time from randomization to objective disease progression, second primary malignancy or death from any cause whichever occurs first |
| Il tempo trascorso dalla data di randomizzazione alla data di prima progressione o secondo tumore primario o morte per ogni causa, a seconda di quale evento avviene prima |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective Response Rate (ORR), ; Overall Survival (OS); Metabolic biomarkers (e.g. plasma glucose, insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels and whole blood and plasma lipid profile) ; Compliance endpoint:
- Dose-intensity, that is the dose of effective drug administrated per unit time (e.g. mg/m2/week)
- Percentage of patients with drug dose and/or time modifications
- Percentage of patients with experimental dietary regimen modifications
- Percentage of premature withdrawals
; Safety endpoint:
- Incidence, nature, severity and seriousness of AEs, according of NCI-CTCAE, version 4.0
- Maximum toxicity grade experienced by each patient for each specific toxicity
- Percentage of patients experiencing grade 3-4 toxicity for each specific toxicity
- Patients with at least a SAE
- Patients with at least a serious adverse drug reaction (SADR)
- Patients with at least a suspect unexpected serious adverse reaction (SUSAR)
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Percentuale di risposte obiettive (ORR) ; Sopravvivenza globale (OS); Biomarcatori metabolici (glucosio, insulina, livelli di IGF-1 e profilo lipidico sangue intero e plasma) ; Endpoint di compliance al trattamento:
- Dose-intensity (mg/m2/settimana)
- Percentuale di pazienti con riduzione della dose e/o modifica dei tempi
- Percentuale di pazienti con modifiche nel regime dietetico sperimentale
- Percentuale di ritiri prematuri
; Endpoint di sicurezza:
- Incidenza, natura, severit¿ degli AE (NCI-CTCAE, versione 4.0)
- Massimo grado per ogni tossicit¿ per ogni paziente
- Percentuale di pazienti con tossicit¿ di grado 3-4 per ogni tossicit¿.
- Pazienti con almeno un SAE
- Pazienti con almeno un SADR
- Pazienti con almeno un SUSAR
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 4 chemotherapy cycles and during the follow-up phase (minimum 12 months); time from randomization to death from any cause (maximus 5 years); at baseline and at each chemotherapy cycle (Every three weeks); During treatment; During treatment |
| Durante i 4 cicli di trattamento e per tutta la durata del follow-up (minimo 12 mesi); Tempo dalla randomizzazione alla morte per ogni causa (massimo 5 anni); Al basale e ad ogni ciclo di chemioterapia (ogni 21 giorni).; Durante il periodo di trattamento; Durante il periodo di trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Regime dietetico (Dieta mima digiuno) in associazione allo stesso farmaco dato alla medesima dose |
| Fasting mimicking diet plus metformin at the same dose |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 1 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 60 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 60 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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