| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HPV16-Positive Platin-Resistant Oropharyngeal Cancer (OPC) |
| carcinoma orofaringeo (OPC) platino-resistente positivo a HPV16 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and neck cancer with human papilloma virus type 16 infection |
| Cancro della testa e del collo con infezione da papilloma virus umano tipo 16 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10031098 |
| E.1.2 | Term | Oropharyngeal cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate if the addition of ISA101b to cemiplimab results in improved overall response rate (ORR) compared to cemiplimab alone, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 by independent review.
Primary Safety Objective:
To assess the safety and tolerability of the combination of cemiplimab plus ISA101b compared to placebo plus cemiplimab. |
Valutare se l'aggiunta di ISA101b a cemiplimab si traduca in un miglioramento del tasso di risposta globale (ORR) rispetto a cemiplimab da solo, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, come determinato da una revisione indipendente.
Obiettivo primario di sicurezza
Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di cemiplimab più ISA101b rispetto al placebo più cemiplimab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the overall response rate and other clinical outcome parameters in patients being treated with cemiplimab and ISA101b, and cemiplimab only, with patients concurrently being treated with standard therapy with a registered anti-programmed cell death (PD) 1 inhibitor such as nivolumab or pembrolizumab (historical controls).
- Duration of response (DOR) by independent review in subjects randomized to receive ISA101b + cemiplimab compared to placebo + cemiplimab.
- Time to response (TTR) by independent review in subjects randomized to receive ISA101b + cemiplimab compared to placebo + cemiplimab.
- Progression-free survival (PFS) by independent review in subjects randomized to receive ISA101b + cemiplimab compared to placebo + cemiplimab. The PFS rate at 6 months will also be compared.
- Median overall survival (OS) in subjects randomized to receive ISA101b plus cemiplimab compared to placebo + cemiplimab. The OS rate at 12 months will also be compared. |
| - Confrontare il tasso di risposta globale e altri parametri di outcome clinici in pz trattati con cemiplimab e ISA101b, e cemiplimab da solo, con pz trattati contemporaneam con terapia standard a base di un inibitore anti-PD-1 contro la morte cellulare programmata registrato come nivolumab o pembrolizumab (controlli storici). - Durata della risp (DOR) mediante revisione indip in sogg randomizzati a ricevere ISA101b più cemiplimab rispetto al placebo più cemiplimab - Tempo alla risp (TTR) mediante una revisione indip in sogg randomizzati a ricevere ISA101b + cemiplimab rispetto al placebo + cemiplimab. - Sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante una revisione indip in sogg randomizzati a ricevere ISA101b più cemiplimab rispetto al placebo più cemiplimab. Sarà confrontato anche il tasso di PFS a 6 mesi. - Sopravvivenza globale (OS) mediana in sogg randomizzati a ricevere ISA101b più cemiplimab rispetto al placebo più cemiplimab. Sarà confrontato anche il tasso di OS a 12 mesi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Biomarker:
Correlative biomarkers to treatment response or AEs, such as but not limited to the following:
Blood samples at baseline and during treatment for serum cytokines, whole blood for control of tumor mutation analysis, cell-free nucleic acids in plasma, PBMC characterization with profiles by multichannel fluorescence activated cell sorting (FACS), RNA sequence expression analysis (RNAseq), and HPV and control recall antigen-specific immune responses.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Biomarcatori:
biomarcatori correlati alla risposta al trattamento o a eventi avversi, come ad esempio ma non limitatamente a quanto segue:
Campioni di sangue al basale e durante il trattamento per citochine sieriche, sangue intero per il controllo dell'analisi della mutazione tumorale, acidi nucleici privi di cellule nel plasma, caratterizzazione PBMC con profili mediante separazione cellulare attivata a fluorescenza multicanale (FACS), analisi dell'espressione della sequenza RNA (RNAseq), e HPV e controllo delle risposte immunitarie antigene-specifiche.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females, = 18 years of age.
2. Sign and date an IRB/IEC-approved written informed consent form.
3. Be willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule, laboratory testing, and other requirements of the study.
4. Diagnosed with histologically confirmed recurrent or metastatic HPV16 positive OPC, not amenable to any therapy with curative intent. Subjects with HPV16 positive squamous cell carcinoma (SCC) of occult primary site, presenting with lymph node(s) in the neck, are also eligible.
5. HPV16 genotyping determined by a specified central reference laboratory with an established polymerase chain reaction (PCR)-based assay.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.
7. Tumor progression or recurrence on or after platinum-containing chemotherapy for the treatment of primary metastatic or recurrent disease, or within 6 months of platinum containing chemotherapy administered as part of neo-adjuvant or adjuvant therapy.
8. Measurable disease, defined as at least 1 lesion that can be accurately measured in at least 1 dimension with a minimum size of 10 mm by computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) per RECIST 1.1 criteria. Indicator lesions must not have been previously treated with surgery, radiation therapy, or radiofrequency ablation, unless there is documented progression after therapy.
9. Fresh tumor tissue must be provided for biomarker correlative studies unless the investigator determines that this could impose a significant risk to the subject after discussion with Medical Monitor.
10. Prior curative radiation therapy must have been completed at least 8 weeks prior to study drug administration. Prior focal palliative radiotherapy must have been completed at least 2 weeks before study drug administration.
For the other criteria please refer to Protocol |
| 1. Pz di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni. 2. Devono firmare e datare un ICF scritto approvato dal comitato di rev istituzionale/CE indipendente in conformità con le linee guida normative e quelle previste dall’isti. Tale consenso deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa al prot che non faccia parte delle normali cure dei sogg. 3. Devono essere disposti a sottoporsi ed essere in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, gli esami di lab e altri requisiti dello studio. 4. Devono avere una diagnosi di OPC HPV16-positivo ricorrente o metastatico confermato istologicam, nn trattabile con alcuna terapia con intento curativo. Se disponibile, deve essere fornito un referto patologico che documenti lo stato di p16 mediante immunoistochimica (IHC). Se è stata eseguita l’analisi di p16 e ha dato esito neg, il sogg nn è idoneo e nn deve essere sottoposto a ulteriori screening. Qualora lo stato di p16 fosse positivo, o l’analisi nn fosse stata eseguita o il risultato nn fosse disponibile, il sogg sarà sottoposto agli esami di genotipizzazione di p16 e HPV eseguiti sul tessuto tum (vedere criterio di inc n. 5). Sono idonei anche i sogg affetti da carcinoma a cellule squamose (SCC) HPV16-positivo con sede primaria occulta, che presentano linfonodi nel collo. 5. La genotipizzazione di HPV16 sarà determinata da un lab cent di riferimento spec con un’analisi basata su PCR. La genotipizzazione dell'HPV richiede un minimo di 10 vetrini nn colorati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) del campione tumorale (di archivio o recente). Ulteriori dettagli sono forniti nella sezione 8.5.3.3 del protocollo e nel manuale di laboratorio separato. Stato di validità di 0-1 secondo ECOG. 7. Progressione o recidiva del tumore durante o dopo la chemioterapia contenente platino per il trattamento della malattia primaria metastatica o ricorrente o entro 6 mesi dalla chemioterapia contenente platino somministrata come terapia neoadiuvante o adiuvante. 8. Malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione che può essere misurata con precisione in almeno 1 dimensione con una dimensione minima di 10 mm mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni indicatrici non devono essere state precedentemente trattate con chirurgia, radioterapia o ablazione con radiofrequenza, a meno che non vi sia una progressione documentata dopo la terapia. 9. Deve essere fornito un campione di tessuto tum fresco per gli studi sui biomarcatori correlati a meno che lo sperimentatore ritenga che ciò potrebbe comportare un rischio significativo per il sogg previa consultazione del monitor medico. Le lesioni tumorali utilizzate per la biopsia nn devono essere lesioni utilizzate come lesione bersaglio RECIST, a meno che nn vi siano altre lesioni idonee per la biopsia. Se per la biopsia viene utilizzata una lesione bersaglio RECIST, il diametro magg della lesione deve essere = 2 cm. Ulteriori dettagli sono forniti nel manuale del lab separato. 10. La precedente radioterapia curativa deve essere stata completata almeno 8 sett prima della somministrazione del farmaco in studio. La precedente radioterapia palliativa focale deve essere stata completata almeno 2 sett prima della somministrazione del farmaco in studio. Per i restati criteri si prega di fare riferimento al Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with known active brain metastases or leptomeningeal metastases. Subjects with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no MRI evidence of progression for at least 4 weeks after completion of the last treatment. Base of skull involvement without definitive evidence of dural or brain parenchymal involvement is acceptable. Subjects being treated with immunosupressive doses of systemic corticosteroids should discontinue this therapy at least 2 weeks prior to entrance into the trial; patients requiring maintenance immunosuppressive doses of corticosteroids are excluded.
2. Any serious or uncontrolled medical disorder that, in the opinion of the investigator, may increase the risk associated with study participation or study drug administration, impair the ability of the subject to receive protocol therapy, or interfere with the interpretation of study results.
3. History of other malignancy = 3 years prior to entry into this trial with the exception of basal cell or squamous cell skin carcinoma which were treated with local resection only, OR carcinoma in situ of the cervix, prostate or breast, OR low grade non-muscle invasive superficial bladder cancer /carcinoma in situ of the bladder.
4. Subjects with active, known, diagnosed or suspected autoimmune disease. Subjects suffering from vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis only requiring thyroid hormone replacement therapy, or psoriasis not requiring systemic treatment.
5. Patients diagnosed with active interstitial lung disease/pneumonitis or a history of ILD/pneumonitis or another condition requiring immunosuppressive doses of systemic medication such as systemic corticosteroids or absorbed topical corticosteroids or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical corticosteroids and adrenal replacement doses < 10 mg daily prednisone or equivalent are permitted.
6. Prior treatment with an anti-PD-1 antibody, as well as anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting Tcell co-stimulation or immune checkpoint pathways.
7. Prior treatment with therapeutic anti-HPV vaccines including ISA101or ISA101b. Subjects who have received a preventive HPV vaccine are allowed.
8. Grade 1 or greater toxicities attributed to systemic prior anti-cancer therapy other than alopecia, fatigue , radiation dermatitis, laboratory abnormalities that are not considered clinically significant by the treating physician, before administration of study drug. Subjects with residual grade 1 toxicities or toxicities attributed to systemic prior anticancer therapy that have become chronic and are not expected to resolve, such as neuropathy after platinum based therapy, can be included in this trial.
9. Treatment with any chemotherapy, biological therapy for cancer, or investigational therapy unless five half-lives have elapsed.
10. Administration of any live vaccine within 30 days before first dose of study drug.
11. Uncontrolled infection with human immunodeficiency virus, hepatitis B virus or hepatitis C virus, except for:Subjects with HIV who have controlled infection virus who have controlled infection are permitted. Subjects who are hepatitis C virus antibody positive who have controlled infection are permitted.
For the other criteria, please refer to Protocol |
| 1. Sogg con metastasi cereb attive note o metastasi leptomeningee. I sogg con metastasi cereb sn idonei se sn stati trattati e nn vi è alcuna evidenza di progress rilevata mediante RM magnetica x almeno 4 sett dopo la conclusione dell'ultimo tratt. Il coinvolgim della base del cranio senza prove definitive di coinvolgim parenchimale durale o cerebrale è accettabile. Sogg trattati con dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici devono sospendere questa terapia almeno 2 sett prima dell'inizio dello studio; Sn esclusi i pz che richiedono dosi immunosoppressive di mantenim di corticosteroidi. 2. Qualsiasi disturbo medico grave o nn controllato che, secondo il parere del PI, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somm del farmaco in studio, compromettere la capacità del sogg di ricevere la terapia prevista dal prot o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio. 3. Anamnesi di altra neoplasia = 3 anni prima dell’ammissione a questo studio ad ecc del carcinoma cutaneo a cell basali o a cell squamose trattato solo con resezione locale, OPPURE carcinoma in situ della cervice, della prostata o della mammella, OPPURE carcinoma superficiale della vescica nn muscolo invasivo di basso grado/carcinoma in situ della vescica. 4. Sogg con malattia autoimm attiva, nota, diagnosticata o sospetta. Sogg affetti da vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richieda solo la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei o psoriasi che nn richieda un tratt sistemico. 5. Pz ai quali sia stata diagnosticata una interstiziopatia polmonare/polmonite attiva o con pregressa ILD/polmonite o altra condizione che richieda dosi immunosoppressive di farmaci sistemici come corticosteroidi sistemici o corticosteroidi ad assorbimento topico o altri farmaci immunosoppressori entro 14 gg dalla somministraz del farmaco in studio. Sn consentiti i corticosteroidi inalatori o topici e dosi di terapia surrenalica sostitutiva <10 mg/die di prednisone o equivalenti del prednisone. 6. Trattamen precedente con un anticorpo anti-PD-1, nonché anticorpi anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o altri anticorpi o farmaci mirati espressamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario. 7. Trattamen precedente con vaccini anti-HPV terapeutici, tra cui ISA101 o ISA101b. Sn consentiti sogg che hanno ricevuto un vaccino HPV preventivo. 8. Tossicità di grado 1 o superiori, attribuite a una prec terapia antitumorale sistemica, diverse da alopecia, affaticamento (NCI CTCAE), dermatite da radiazioni, anomalie di lab che nn sn considerate clinicamente significative dal medico curante, prima della somm del farmaco in studio. Possono essere arruolati in questo studio sogg con tossicità residue di grado 1 o tossicità attribuite a una prec terapia antitumorale sistemica, che siano diventate croniche e che nn si prevede si risolveranno, quali neuropatia conseguente a terapia a base di platino. 9. Trattamen con chemioterapia, farmaci antitum biologici o terapia sperimentale a meno che siano trascorse 5 emivite. 10. Somministraz di un vaccino vivo nelle 30 settimane che precedono la prima dose del farmaco in studio. 11. Infez nn controllata da virus del HIV, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C, con le seguenti eccez. È consentito l’arruolamento di sogg con HIV che abbiano controllato l'infez spontaneamente o con un regime antivirale stabile. È consentito l’arruolamento di sogg con virus dell'epatite B che abbiano controllato l'infez E siano sottoposti a terapia antivirale per l'epatite B. È consentito l’arruolamento di sogg positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C che abbiano controllato l'infez spontaneamente o in risp a un precedente ciclo di terapia anti-HCV con risultati soddisfacenti. Per i restati criteri si prega di fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR by independent review in subjects randomized to receive ISA101b plus cemiplimab compared to cemiplimab alone. |
| ORR da revisione indipendente in soggetti randomizzati a ricevere ISA101b più cemiplimab rispetto a cemiplimab da solo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Continuously throughout the study |
| continuamente durante lo studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Frequency and severity of toxicity in subjects randomized to receive ISA101b plus cemiplimab compared to cemiplimab alone. |
| Frequenza e gravità della tossicità in soggetti randomizzati a ricevere ISA101b più cemiplimab rispetto a cemiplimab da solo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Continuously throughout the study |
| continuamente durante lo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of study is defined as the date of the last visit of the last subject (LVLS) |
| La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto (Lvls) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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