| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intermediate high-risk acute pulmonary embolism |
| akute Lungenembolie und intermediär-hohes Risiko |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Intermediate high-risk acute pulmonary embolism |
| akute Lungenembolie und intermediär-hohes Risiko |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of reduced-dose thrombolytic therapy in patients with acute intermediate-high-risk pulmonary embolism at day 30. |
| Beurteilung der Wirksamkeit einer thrombolytischen Therapie mit reduzierter Dosis bei Patienten mit akuter Lungenembolie mit intermediär-hohem Risiko an Tag 30. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the safety of reduced-dose thrombolytic therapy in patients with intermediate-high-risk acute pulmonary embolism
•To assess the net clinical benefit of reduced-dose thrombolytic therapy in patients with intermediate-high-risk acute pulmonary embolism
•To assess the effect of reduced-dose thrombolytic therapy on overall mortality of patients with intermediate-high-risk acute pulmonary embolism
•To assess the effect of reduced-dose thrombolytic therapy on long-term mortality, functional impairment, residual right ventricular (RV) dysfunction and chronic thromboembolic pulmonary hypertension
•To assess the effect of reduced-dose thrombolytic therapy on utilization of health care resources
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- Beurteilung der Sicherheit einer thrombolytischen Therapie mit reduzierter Dosis bei Patienten mit akuter Lungenembolie mit intermediär-hohem Risiko.
- Beurteilung des klinischen Nutzens einer thrombolytischen Therapie mit reduzierter Dosis bei Patienten mit akuter Lungenembolie mit intermediär-hohem Risiko.
- Beurteilung der Wirksamkeit der thrombolytischen Therapie mit reduzierter Dosis in Hinblick auf die Gesamtmortalität von Patienten mit akuter Lungenembolie mit intermediär-hohem Risiko.
- Beurteilung der Wirksamkeit der thrombolytischen Therapie mit reduzierter Dosis in Hinblick auf die Langzeitmortalität, funktionelle Einschränkungen, fortbestehende rechts-ventrikuläre Dysfunktion und chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie.
- Beurteilung der Wirksamkeit der thrombolytischen Therapie in Hinblick auf die Nutzung von Gesundheitsleistungen. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age 18 years or older
• Objectively confirmed acute PE with first symptoms occurring 2 weeks or less before randomization. Objective confirmation is based on at least one of the following criteria: (a) at least one segmental ventilation-perfusion mismatch on lung scanning; (b) a spiral computed tomography pulmonary angiography (CTPA) or selective pulmonary angiography showing a filling defect or an abrupt obstruction of a segmental or more proximal pulmonary artery
• Acute PE confirmed within 24 hours prior to randomization;
• Elevated risk of early death, or of hemodynamic collapse, or PE recurrence, indicated by at least one of the following criteria: (a) systolic blood pressure (SBP) ≤ 110 mm Hg over at least 15 minutes upon enrolment, (b) temporary need for fluid resuscitation and/or treatment with low dose catecholamines because of arterial hypotension at presentation, provided that the patient could be stabilized within 2 hours of admission and maintains SBP of ≥ 90 mmHg and adequate organ perfusion without catecholamine infusion; (c) respiratory rate > 20/min or SpO2 <90% (or partial arterial oxygen pressure < 60 mmHg) at rest while breathing room air, (d) documented history of chronic symptomatic heart failure defined as previous diagnosis of heart failure (i.e. heart failure with reduced, moderately reduced or preserved ejection fraction) or treatment for heart failure at any time during the past 12 months;
• RV dysfunction indicated by RV/LV diameter ratio >1.0 on echocardiography apical four- chamber or subcostal four-chamber view or on CTPA (transverse plane);
• Serum troponin I or T concentration above the upper limit of local normal using a high-sensitivity assay;
• Ability to randomize the patient within 6 hours after the investigator receives the result of the second of the two criteria for RV dysfunction (RV/LV diameter ratio >1.0) and myocardial injury (serum troponin I or T concentration above the upper limit of local normal), whichever comes the latest.
• Signed informed consent form
• [France]: Patient insured under a social security system |
- Alter ≥18 Jahre;
- Objektiv bestätigte, akute LE mit Symptombeginn maximal 2 Wochen vor Randomisierung. Die objektive Bestätigung basiert auf mindestens einem der folgenden Kriterien: (a) Diskrepanz zwischen Ventilation und Perfusion in mindestens einem Segment in der Ventilations-/Perfusionsszintigraphie; (b) Füllungsdefekt oder plötzlich auftretende Obstruktion einer segmentalen oder proximaleren Lungenarterie in der Spiral-Computertomographie-Pulmonalisangiographie (CTPA) oder der selektiven Pulmonalisangiographie;
- Innerhalb von 24 Stunden vor Randomisierung bestätigte, akute LE;
- Erhöhtes Risiko eines frühen Todes, oder eines hämodynamischen Kollapses oder eines LE-Rezidivs, welches durch mindestens eines der folgenden Kriterien festgestellt wird: (a) systolischer Blutdruck (SBP) ≤ 110 mmHg für mindestens 15 Minuten bei Aufnahme, (b) vorübergehender Bedarf einer Flüssigkeitssubstitution und/oder Behandlung mit niedrig dosierten Katecholaminen aufgrund arterieller Hypotonie bei Vorstellung; dies unter der Voraussetzung, dass der Patient innerhalb von 2 Stunden nach Aufnahme stabilisiert werden und einen SBP von ≥ 90 mmHg sowie eine ausreichende Organperfusion ohne Katecholamininfusion aufrechterhalten kann; (c) Atemfrequenz > 20 /min oder SpO2 < 90 % (oder partieller arterieller Sauerstoffdruck < 60 mmHg) in Ruhe unter Raumluftatmung, (d) dokumentierte chronische symptomatische Herzinsuffizienz in der Anamnese, d. h. frühere Diagnose einer Herzinsuffizienz (mit reduzierter, mäßig reduzierter oder erhaltener Ejektionsfraktion) oder Behandlung infolge einer Herzinsuffizienz (zu einem beliebigen Zeitpunkt) während der letzten 12 Monate;
- Rechtsventrikuläre Dysfunktion, definiert als RV/LV-Verhältnis > 1.0 in der Echokardiographie (apikaler oder subkostaler Vierkammerblick) oder in der CTPA (transversale Ebene);
- Erhöhung der Troponin-I- oder -T-Konzentration im Serum über den lokalen Grenzwert unter Verwendung eines hochempfindlichen Testverfahrens;
- Randomisierung des Patienten innerhalb von 6 Stunden nach Erhalt des Ergebnisses für das zweite der beiden Kriterien einer rechtsventrikulären Dysfunktion (RV/LV-Verhältnis > 1.0) und eines Myokardschadens (Erhöhung der Serum-Troponin-I- oder -T-Konzentration über den lokalen Grenzwert), je nachdem, welches davon zuletzt erhalten wird;
- unterzeichnete Einverständniserklärung
- [Frankreich]: Patient ist im Rahmen eines Sozialversicherungssystems versichert. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Hemodynamic instability, defined by at least one of the following criteria
- cardiac arrest;
- obstructive shock, defined as: (i) SBP <90 mmHg, or vasopressors required to achieve a SBP ≥90 mmHg despite an adequate filling status; and (ii) end-organ hypoperfusion (altered mental status; cold, clammy skin; oliguria/anuria; increased serum lactate);
- isolated persistent hypotension (SBP <90 mmHg, or a systolic pressure drop ≥40 mmHg for >15 min), if not caused by new-onset arrhythmia, hypovolemia, or sepsis
• Active bleeding
• History of non-traumatic intracranial bleeding, any time
• Acute ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) within the previous 6 months
• Known central nervous system neoplasm/metastasis
• Neurologic, ophthalmologic, abdominal, cardiac, thoracic, vascular or orthopedic surgery or trauma within the previous 3 weeks
• Platelet count < 100 x 109/L
• INR > 1.4 If INR not available: prothrombin time ratio < 60%. If both INR and prothrombin time ratio are measured, INR is relevant for the assessment of this criterion.
• Treatment with antiplatelet agents other than (a) acetylsalicylic acid (ASA) ≤ 100 mg once daily or (b) clopidogrel 75 mg once daily or (c) a single loading dose of ASA or clopidogrel. Dual anti-platelet therapy (ASA + clopidogrel) is not allowed.
• Any direct oral anticoagulant within 12 hours of inclusion
• Uncontrolled hypertension defined as SBP > 180 mm Hg at the time of inclusion
• Known pericarditis or endocarditis
• Known significant bleeding risk according to the investigator’s judgement
• Administration of thrombolytic agents within the previous 4 days
• Vena cava filter insertion or pulmonary thrombectomy within the previous 4 days
•[Italy and the Netherlands] Participation in another interventional clinical study within 30 days from the inclusion
•[All countries except Italy and the Netherlands]
• Current participation in another interventional clinical study
• Previous enrolment in this study
• Known hypersensitivity to alteplase, gentamicin (a residue of the Actilyse® manufacturing process present in trace amounts), any of the excipients of Actilyse®, or low-molecular weight heparin
• Known previous immune heparin-induced thrombo-cytepenia
• Known severe liver disease (grade ≥ 3) including liver failure, cirrhosis, portal hypertension (esophageal varices) and active hepatitis
• Acute symptomatic pancreatitis
• Gastrointestinal ulcers or esophageal varices, documented within the past 3 months
• Known arterial aneurysm, arterial or venous malformations
• Pregnancy or parturition within the previous 30 days or current breastfeeding.
• Women of childbearing potential who do not have a negative pregnancy test at the inclusion visit and do not use one of the following methods of birth control: hormonal contraception or intrauterine device or bilateral tubal occlusion
• Any other condition that the investigator feels would place the patient at increased risk upon start of the investigational treatment
• Life expectancy of less than 6 months or inability to complete 6-month follow-up
• Patient under legal protection. |
- Hämodynamische Instabilität, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien
- Herzstillstand;
- obstruktiver Schock, definiert als: (i) SBP < 90 mmHg oder Notwendigkeit von Vasopressoren zum Erreichen eines SBP ≥ 90 mmHg trotz angemessener Füllungsdrucke; und (ii) Endorganhypoperfusion (veränderter Bewusstseinszustand; feuchtkalte Haut; Oligurie/Anurie; erhöhtes Serumlaktat);
- isolierte persistierende Hypotonie (SBP < 90 mmHg oder systolischer Druckabfall ≥ 40 mmHg für > 15 min), falls nicht durch neu auftretende Arrhythmie, Hypovolämie oder Sepsis verursacht;
- Akute Blutung
- Nicht-traumatische intrakranielle Blutungen in der Anamnese
- Akuter ischämischer Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten
- Bekannte Neoplasien/Metastasen des Zentralnervensystems;
- Neurologische, ophthalmologische, abdominale, kardiale, thorakale, vaskuläre oder orthopädische Operationen oder Traumata innerhalb der letzten 3 Wochen
- Thrombozytenzahl < 100 x 109/L
- INR > 1.4 (Wenn INR nicht verfügbar: Prothrombinzeit < 60 %. Wenn sowohl INR als auch Prothrombinzeit gemessen werden, ist die INR für die Bewertung des Kriteriums relevant.);
- Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern außer (a) Acetylsalicylsäure (ASS) ≤ 100 mg/Tag oder (b) Clopidogrel 75 mg/Tag oder (c) einer einmaligen Sättigungsdosis ASS oder Clopidogrel. Eine duale Thrombozytenaggregationstherapie (ASS in Kombination mit Clopidogrel) ist nicht erlaubt;
- Jedes direkte orale Antikoagulanz innerhalb der 12 Stunden vor Aufnahme;
- Unbehandelte Hypertonie, systolischer Druck > 180 mmHg zum Zeitpunkt des Einschlusses;
- Bekannte Perikarditis oder Endokarditis;
- Bekanntes signifikantes Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes/der Prüfärztin;
- Verabreichung von Thrombolytika im Verlauf der letzten 4 Tage;
- Anwendung eines Vena-Cava-Filters oder Lungenthromb-ektomie im Verlauf der letzten 4 Tage;
- Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie;
- Vorherige Teilnahme an dieser Studie;
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Alteplase, Gentamicin (in Spuren auftretender Rückstand des Actilyse®-Herstellungsverfahrens), einen der sonstigen Actilyse®-Bestandteile, oder gegen niedermolekulares Heparin;
- Bekannte frühere Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT);
- Bekannte schwere Lebererkrankung (Grad ≥ 3), einschließlich Leberversagen, Leberzirrhose, portale Hypertonie (Ösophagusvarizen) und aktive Hepatitis;
- Akute symptomatische Pankreatitis;
- Gastrointestinale Ulzera oder Ösophagusvarizen im Verlauf der letzten 3 Monate;
- Bekannte arterielle Aneurysmen sowie arterielle oder venöse Fehlbildungen;
- Schwangerschaft oder Geburt innerhalb der letzten 30 Tage oder Stillen zum Zeitpunkt des Einschlusses;
- Frauen im gebärfähigen Alter ohne negativen Schwangerschaftstest und ohne Anwendung einer der folgenden Methoden zur Empfängnisverhütung: hormonelle Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessar oder bilateraler Tubenverschluss;
- Jede andere Erkrankung, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes/der Prüfärztin einem erhöhten Risiko aussetzt;
- Lebenserwartung ˂ 6 Monate oder Unvermögen, den Kontrolltermin nach 6 Monaten wahrzunehmen.
- Patient befindet sich unter rechtlicher Betreuung. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome is the composite of (1) death from any cause or (2) hemodynamic decompensation or (3) objectively confirmed recurrent PE at day 30. |
| Kombination aus (1) Tod jeglicher Ursache oder (2) hämodynamischer Dekompensation oder (3) objektiv bestätigter Diagnose eines LE-Rezidivs innerhalb von 30 Tagen. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| day 30 ; day 180; 2 years |
| Tag 30, Tag 180; 2 Jahre |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following key secondary outcomes will be included in a hierarchical analysis:
1) Fatal or GUSTO severe or life-threatening bleeding within 30 days
2) Net clinical benefit defined as the composite of the primary efficacy outcome and GUSTO severe or life-threatening bleeding within 30 days
3) All-cause mortality within 30 days
The following secondary outcomes are not entered in the hierarchical analysis:
4) PE related death within 30 days
5) Hemodynamic decompensation within 30 days
6) Need for rescue thrombolysis, catheter-directed treatment or surgical embolectomy within 30 days
7) Recurrent PE within 30 days
8) Ischemic or hemorrhagic stroke within 30 days
9) Serious adverse events within 30 days
10) All-cause mortality at two years
11) Dyspnea assessed by the Medical Research Council scale at day 180 and at two years
12) Functional outcome using the post-VTE functional scale at day 180 and at 2 years
13) Persistent RV dysfunction at day 180 and at 2 years
14) Confirmed chronic thromboembolic pulmonary hypertension at 2 years
15) Utilization of health care resources within 30 days and 180 days post randomization.
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Die folgenden wichtigen sekundären Endpunkte werden in eine hierarchische Analyse einbezogen:
1) Tödliche oder nach den GUSTO-Kriterien schwere oder lebensbedrohliche Blutung innerhalb von 30 Tagen
2) Klinischer Nutzen unter Berücksichtigung der Kombination aus primärem Endpunkt und schwerer oder lebensbedrohlicher Blutung nach GUSTO innerhalb von 30 Tagen
3) Tod jeglicher Ursache innerhalb von 30 Tagen
Die folgenden sekundären Endpunkte werden nicht in die hierarchische Analyse einbezogen:
4) LE-bedingter Tod innerhalb von 30 Tagen
5) Hämodynamische Dekompensation innerhalb von 30 Tagen
6) Notwendigkeit einer Notfallthrombolyse, einer kathetergesteuerten Behandlung oder einer chirurgischen Embolektomie innerhalb von 30 Tagen
7) LE-Rezidiv innerhalb von 30 Tagen
8) Ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall innerhalb von 30 Tagen
9) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse innerhalb von 30 Tagen
10) Tod jeglicher Ursache nach 2 Jahren
11) Dyspnoe gemäß der Skala des Medical Research Council nach 180 Tagen und nach 2 Jahren
12) Funktionsstatus gemäß post-VTE functional scale nach 180 Tagen und nach 2 Jahren
13) Anhaltende rechtsventrikuläre Dysfunktion nach 180 Tagen und nach 2 Jahren
14) Bestätigte chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) nach 2 Jahren
15) Nutzung von Gesundheitsleistungen innerhalb von 30 und 180 Tagen
|
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Letzter Visit letzter Patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 72 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 72 |
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