| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intermediate high-risk acute pulmonary embolism |
| Embolie pulmonaire à risque intermédiaire élevé |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Intermediate high-risk acute pulmonary embolism |
| Embolie pulmonaire à risque intermédiaire élevé |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of reduced dose thrombolytic therapy in patients with acute intermediate-high-risk pulmonary embolism at day 30. |
| L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité d'une dose réduite de traitement fibrinolytique chez des malades atteints d'embolie pulmonaire de risque intermédiaire élevé à 30 jours. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the safety of reduced dose thrombolytic therapy in patients with intermediate-high-risk acute pulmonary embolism
•To assess the net clinical benefit of reduced dose thrombolytic therapy in patients with intermediate-high-risk acute pulmonary embolism
•To assess the effect of reduced dose thrombolytic therapy on overall mortality of patients with intermediate-high-risk acute pulmonary embolism
•To assess the effect of reduced dose thrombolytic therapy on long-term mortality, functional impairment, residual right ventricular dysfunction and chronic thromboembolic pulmonary hypertension
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1) Evaluer la sécurité d'une dose réduite de traitement fibrinolytique chez des malades atteints d'embolie pulmonaire de risque intermédiaire élevé
2) Evaluer le bénéfice clinique net d'une dose réduite de traitement fibrinolytique chez des malades atteints d'embolie pulmonaire de risque intermédiaire élevé
3) Evaluer l'effet d'une dose réduite de traitement fibrinolytique sur la mortalité globale des malades atteints d'embolie pulmonaire de risque intermédiaire élevé
4) Evaluer l'effet d'une dose réduite de traitement fibrinolytique sur la mortalité à long-terme, la limitation fonctionnelle et la dysfonction ventriculaire droite des malades atteints d'embolie pulmonaire de risque intermédiaire élevé
5) Evaluer l'effet d'une dose réduite de traitement fibrinolytique sur le risque d'hypertension pulmonaire chronique thromboembolique chez des malades atteints d'embolie pulmonaire de risque intermédiaire élevé
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age 18 years or older
• Objectively confirmed acute PE with first symptoms occurring 2 weeks or less before randomization. Objective confirmation is based on at least one of the following criteria: (a) at least one segmental ventilation-perfusion mismatch on lung scanning; (b) a spiral computed tomography pulmonary angiography or pulmonary angiography showing a filling defect or an abrupt obstruction of a segmental or more proximal pulmonary artery
• Objectively confirmed acute PE for less than 24 hours
• Elevated risk of early death, or of hemodynamic collapse, or PE recurrence, indicated by at least one of the following criteria: (a) systolic blood pressure (SBP) ≤ 110 mm Hg upon enrolment, (b) temporary need for fluid resuscitation and/or treatment with low dose catecholamines because of arterial hypotension at presentation, provided that the patient could be stabilized within 2 hours of admission and maintains SBP of ≥ 90 mmHg and adequate organ perfusion without catecholamine infusion; (c) respiratory rate > 20/min or SpO2 <90% (or partial arterial oxygen pressure < 60 mmHg) at rest while breathing room air, (d) history of chronic heart failure defined as previous diagnosis of heart failure (i.e. heart failure with reduced, moderately reduced or preserved ejection fraction) or treatment for heart failure at any time during the past 12 months;
• Right ventricular dysfunction indicated by RV/LV diameter ratio >1.0 on echocardiography apical four- chamber or subcostal four-chamber view or on Computed Tomography Pulmonary Angiography (transverse plane)
• Serum troponin I or T concentration above the upper limit of local normal using a high-sensitive assay
• Patient should be randomized within 6 hours after the investigator had received the result of the second of the two criteria for right ventricular dysfunction (RV/LV diameter ratio >1.0) and myocardial injury (serum troponin I or T concentration above the upper limit of local normal), whichever comes the latest.
• Signed informed consent
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• Age ≥ 18 ans
• Embolie pulmonaire confirmée objectivement avec premiers symptômes survenant 2 semaines ou moins avant la randomisation. La confirmation de l’EP est définie par au moins un des critères suivants : (a) au moins un défaut de perfusion segmentaire dans une zone normalement ventilée sur la scintigraphie de ventilation-perfusion (b) une angiographie pulmonaire ou un angioscanner spiralé montrant un défaut de remplissage ou une obstruction brusque d’une artère pulmonaire segmentaire ou d’une artère plus proximale.
• Embolie pulmonaire confirmée objectivement depuis moins de 24 heures
• Risque élevé de décès, de collapsus hémodynamique ou de récidive embolique défini par au moins un des critères suivants : (1) pression artérielle systolique ≤110 mmHg ; (2) Utilisation temporaire de remplissage vasculaire ou de catécholamines pour hypotension artérielle à l'admission, à condition que le patient ait pu être stabilisé dans les deux heures suivant l'admission et maintient une pression artérielle systolique > 90 mmHg et une bonne perfusion périphérique sans catécholamine; (3) fréquence respiratoire >20 cycles/min ou SaO2 <90% à l’air ambiant et (4) antécédent d’insuffisance cardiaque chronique
• Un rapport des diamètres télédiastoliques ventriculaire droit et gauche (rapport VD/VG) >1 sur la coupe 4 cavités en échocardiographie ou sur l’angioscanner spiralé
• Un dosage de troponine I ou T par un test ultrasensible > à la valeur limite supérieure
• Consentement informé écrit |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Hemodynamic instability, defined by at least one of the following criteria
- cardiac arrest;
- obstructive shock, defined as: (i) SBP <90 mmHg, or vasopressors required to achieve a SBP ≥90 mmHg despite an adequate filling status; and (ii) end-organ hypoperfusion (altered mental status; cold, clammy skin; oliguria/anuria; increased serum lactate);
- isolated persistent hypotension (SBP <90 mmHg, or a systolic pressure drop ≥40 mmHg for >15 min), if not caused by new-onset arrhythmia, hypovolemia, or sepsis
• Active bleeding
• History of non-traumatic intracranial bleeding, any time
• Acute ischemic stroke within 6 months
• Known central nervous system neoplasm/metastasis
• Neurologic, ophthalmologic, abdominal, cardiac, thoracic, vascular or orthopedic surgery or trauma within 3 weeks
• Platelet count < 100 x 109/L
• INR > 1.4
• Treatment with antiplatelet agents other than (a) acetylsalicylic acid (ASA) ≤ 100 mg once daily or (b) clopidogrel 75 mg once daily or (c) a single loading dose of ASA or clopidogrel. Dual anti-platelet therapy (ASA + clopidogrel) is not allowed.
• Any direct oral anticoagulant within 12 hours of inclusion
• Uncontrolled hypertension > 180/90 mm Hg at the time of inclusion
• Known pericarditis or endocarditis
• Known significant bleeding risk according to the physician’s judgement
• Administration of thrombolytic agents within the previous 4 days
• Vena cava filter insertion or pulmonary thrombectomy within the previous 4 days
• Current participation in another interventional clinical study
• Previous enrolment in this study
• Known hypersensitivity to alteplase, gentamicin (a residue of the Actilyse® manufacturing process present in trace amounts), any of the excipients of Actilyse®, or low-molecular weight heparin
• Known previous immune heparin-induced thrombocytopenia
• Known severe liver disease (grade ≥ 3) including liver failure, cirrhosis, portal hypertension (esophageal varices) and active hepatitis
• Acute symptomatic pancreatitis
• Gastrointestinal ulcers or esophageal varices, documented within the past 3 months
• Known arterial aneurysm, arterial or venous malformations
• Pregnancy or parturition within the previous 30 days or current breastfeeding.
• Women of childbearing potential who do not have a negative pregnancy test and do not use one of the following methods of birth control: hormonal contraception or intrauterine device or bilateral tubal occlusion
• Any other condition that the investigator feels would place the patient at increased risk upon start of the investigational treatment
• Life expectancy of less than 6 months or inability to complete 6-month follow-up.
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• Instabilité hémodynamique définie par au moins un des critères suivants: (a) arrêt cardiaque (b) choc obstructif défini comme suit : (i) pression artérielle <90 mmHg ou traitement par des vasopresseurs pour maintenir la pression artérielle systolique ≥90 mmHg malgré remplissage vasculaire adéquat et (ii) hypoperfusion au niveau des organes cibles (altération de l’état mental, peau froide et moite, oligurie/anurie, augmentation du taux de lactate sérique) (c) hypotension persistante isolée (pression artérielle systolique <90 mmHg ou chute de pression systolique > 40mmHg pendant plus de 15 minutes), si elle n’est pas causée par une arythmie, une hypovolémie ou un sepsis d’apparition récente
• Saignement actif
• Antécédent d'hémorragie intracrânienne non traumatique quelle que soit la date
• AVC ischémique cérébral datant de moins de six mois
• Tumeur primitive ou secondaire connue du système nerveux central
• Chirurgie neurologique, ophtalmologique, abdominale, cardiaque, thoracique, vasculaire ou orthopédique ou traumatisme majeur de moins de 3 semaines
• Plaquettes < 100 x 109/L
• INR > 1.4
• Traitement antiagrégant plaquettaire autre que (a) acide acétylsalicylique (ASA) ≤ 100 mg ou (b) clopidogrel 75 mg ou (c) une dose de charge d'ASA ou de clopidogrel. Un traitement bi-antiagrégant (ASA + clopidogrel) n'est pas autorisé
• Anticoagulant oral direct dans les 12 heures précédant l'inclusion
• Hypertension artérielle non contrôlée (> 180/90 mm Hg) au moment de l'inclusion
• Endocardites bactériennes, péricardites
• Risque hémorragique significatif tel que défini par l'investigateur
• Administration d'un agent fibrinolytique dans les 4 jours précédents
• Insertion d'un filtre cave ou embolectomie dans les 4 jours précédents
• Participation en cours à un autre essai interventionnel
• Inclusion préalable dans l’étude
• Allergie connue à l'alteplase, à la gentamicine (un résidu du processus de manufacture de l'Actilyse® présent à l'état de traces), tout excipient de l'Actilyse® ou aux héparines de bas poids moléculaires
• Antécédent connu de thrombopénie à l'héparine
• Hépatopathie sévère connue (grade ≥3) et notamment insuffisance hépato-cellulaire, cirrhose, hypertension portale et hépatite active
• Pancréatite aigüe symptomatique
• Ulcère gastro-duodénal ou varices œsophagiennes documentées il y a moins de trois mois
• Anévrysme artériel ou malformations veineuses connus
• Grossesse, allaitement ou accouchement dans les 30 jours précédents ou allaitement en cours. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif ou une méthode contraceptive efficace incluant une contraception hormonale, un dispositif intra-utérin ou une occlusion tubaire bilatérale
• Les femmes en âge de procréer qui ne remplissent pas ces conditions (méthode de contraception efficace ou test de grossesse négatif) ne seront donc pas inclues.
• Toute autre condition qui pour l'investigateur mettrait le patient dans une situation à risque en cas d'administration du produit à l'étude.
• Espérance de vie < 6 mois ou impossibilité d'un suivi à six mois
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome is the composite of (1) death from any cause or (2) hemodynamic decompensation or (3) objectively confirmed recurrent PE at day 30. |
| Le critère de jugement principal est un critère combiné associant le décès de toute cause, le collapsus hémodynamique ou la récidive d'EP confirmée à 30 jours. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| day 30 ; day 180; 2 years |
| 30 jours, 180 jours et 2 ans |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following key secondary outcomes will be included in a hierarchical analysis:
1) Fatal or GUSTO severe or life-threatening bleeding within 30 days
2) Net clinical benefit including the composite of the primary efficacy outcome and GUSTO severe or life-threatening bleeding within 30 days
3) All-cause mortality within 30 days
The following secondary outcomes are not entered in the hierarchical analysis:
4) PE related death within 30 days
5) Hemodynamic decompensation within 30 days
6) Need for rescue thrombolysis, catheter-directed treatment or surgical embolectomy within 30 days
7) Recurrent PE within 30 days
8) Ischemic or hemorrhagic stroke within 30 days
9) Serious adverse events within 30 days
10) All-cause mortality at two years
11) Dyspnea assessed by the Medical Research Council scale at day 180 and at two years
12) Functional outcome using the post-VTE functional scale at day 180 and at 2 years
13) Persistent right ventricular dysfunction at day 180 and at 2 years
14) Confirmed chronic thromboembolic pulmonary hypertension at 2 years
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Les critères de jugement secondaire inclus dans l’analyse hiérarchique sont les suivants:
1) Hémorragies fatales ou sévères selon la définition GUSTO à 30 jours
2) Le bénéfice clinique net incluant le critère principal d'efficacité et les hémorragies fatales ou sévères selon GUSTO à 30 jours
3) Mortalité toutes causes confondues à 30 jours
Les critères de jugement secondaires non inclus dans l’analyse hiérarchique sont les suivants :
4) Les décès liés à l'EP à 30 jours
5) Les collapsus hémodynamiques à 30 jours
6) La nécessité d'une fibrinolyse ou d'une embolectomie de secours à 30 jours
7) Les récidives d'EP à 30 jours
8) Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques à 30 jours
9) Les évènements indésirables graves à 30 jours
10) Mortalité toutes causes confondues à 2 ans
11) Dyspnée à J180 et à 2 ans
12) Récupération fonctionnelle post-maladie thromboembolique à J180 et à 2 ans
13) La dysfonction ventriculaire droite à J 180 et à 2 ans
14) L'hypertension pulmonaire chronique thromboembolique à 2 ans
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 24 |
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