| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intermediate high-risk acute pulmonary embolism |
| Embolia polmonare a rischio intermedio alto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Intermediate high-risk acute pulmonary embolism |
| Embolia polmonare a rischio intermedio alto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10037377 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary embolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of reduced dose thrombolytic therapy in patients with acute intermediate-high risk pulmonary embolism at day 30. |
| Valutare l’efficacia della terapia trombolitica a dose ridotta nei pazienti con embolia polmonare acuta a rischio intermedio-alto al giorno 30. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the safety of reduced dose thrombolytic therapy in patients with intermediate-high-risk acute pulmonary embolism
• To assess the net clinical benefit of reduced dose thrombolytic therapy in patients with intermediate-highrisk acute pulmonary embolism
• To assess the effect of reduced dose thrombolytic therapy on overall mortality of patients with intermediate-high-risk acute pulmonary embolism
• To assess the effect of reduced dose thrombolytic therapy on long-term mortality, functional impairment,residual right ventricular (RV) dysfunction and chronic thromboembolic pulmonary hypertension
• To assess the effect of reduced-dose thrombolytic therapy on utilization of health care resources |
• Valutare la sicurezza della terapia trombolitica a dose ridotta nei pazienti con embolia polmonare acuta a rischio intermedio-alto
• Valutare il beneficio clinico netto della terapia trombolitica a dose ridotta nei pazienti con embolia polmonare acuta a rischio intermedio-alto
• Valutare l’effetto della terapia trombolitica a dose ridotta sulla mortalità complessiva dei pazienti con embolia polmonare acuta a rischio intermedio-alto
• Valutare l’effetto della terapia trombolitica a dose ridotta su mortalità a lungo termine, compromissione funzionale, disfunzione residua del ventricolo destro (RD, right ventricle) e ipertensione polmonare tromboembolica cronica
• Valutare l’effetto della terapia trombolitica a dose ridotta sull’utilizzo delle risorse sanitarie |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age 18 years or older;
• Objectively confirmed acute PE with first symptoms occurring 2 weeks or less before randomization. Objective confirmation is based on at least one of the following criteria: (a) at least one segmental ventilationperfusion mismatch on lung scanning; (b) computed tomography pulmonary angiography (CTPA) or selective pulmonary angiography showing a filling defect or an abrupt obstruction of a segmental or more proximal pulmonary artery;
• Acute PE confirmed within 24 hours prior to randomization;
• Elevated risk of early death, or of hemodynamic collapse, or PE recurrence, indicated by at least one of the following criteria: (a) systolic blood pressure (SBP) = 110 mm Hg over at least 15 min upon enrolment,
(b) temporary need for fluid resuscitation and/or treatment with low dose catecholamines because of arterial hypotension at presentation, provided that the patient could be stabilized within 2 hours of admission and maintains SBP of = 90 mmHg and adequate organ perfusion without catecholamine infusion;
(c) respiratory rate > 20/min or SpO2 < 90% (or partial arterial oxygen pressure < 60 mmHg) at rest while breathing room air, (d) history of chronic heart failure defined as previous diagnosis of heart failure (i.e. heart failure with reduced, moderately reduced or preserved ejection fraction) or treatment for heart failure at any time during the past 12 months;
• RV dysfunction indicated by RV/LV diameter ratio > 1.0 on echocardiography apical four-chamber or subcostal four-chamber view or on CTPA (transverse plane);
• Serum troponin I or T concentration above the upper limit of local normal using a high-sensitivity assay;
• Ability to randomize the patient within 6 hours after the investigator receives the result of the second of the two criteria for RV dysfunction (RV/LV diameter ratio > 1.0) and myocardial injury (serum troponin I or T concentration above the upper limit of local normal), whichever comes latest;
• Signed informed consent form; |
• Età =18 anni;
• PE acuta confermata obiettivamente con i primi sintomi risalenti fino a 2 settimane prima della randomizzazione.
La conferma obiettiva si basa su almeno uno dei seguenti criteri: (a) almeno un mismatch ventilazione-perfusione segmentale evidenziato da scintigrafia polmonare; (b) angiografia polmonare con acquisizione tomografica computerizzata (CTPA, computed tomography pulmonary angiography) o angiografia polmonare selettiva che mostri un difetto di riempimento o un’ostruzione improvvisa di un’arteria polmonare segmentale o più prossimale;
• PE acuta confermata nelle 24 ore precedenti alla randomizzazione;
• Rischio elevato di morte precoce o di collasso emodinamico, o di recidiva di PE, indicato da almeno uno dei seguenti criteri: (a) pressione sanguigna sistolica (SBP, systolic blood pressure) = 110 mm Hg per almeno 15 min al momento dell’arruolamento, (b) necessità temporanea di ripristino dei liquidi e/o trattamento con catecolamine a bassa dose dovuta a ipotensione arteriosa all’esordio, a condizione che il paziente possa essere stabilizzato entro 2 ore dal ricovero e mantenga la SBP= 90 mmHg e adeguata perfusione dell’organo senza infusione di catecolamine; (c) frequenza respiratoria > 20/min o SpO2 < 90% (o pressione parziale arteriosa di ossigeno < 60 mmHg) misurata nel paziente a riposo che respira aria ambiente, (d) storia di insufficienza cardiaca cronica definita come diagnosi precedente di insufficienza cardiaca (ossia insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, moderatamente ridotta o preservata) o trattamento per insufficienza cardiaca in qualsiasi momento durante gli ultimi 12 mesi;
• Disfunzione del RV indicata da un rapporto nel diametro RD/LV (right ventricle/left ventricle) > 1,0 su ecocardiografia con visualizzazione apicale a quattro camere o sottocostale a quattro camere o su CTPA (piano trasversale);
• Concentrazione di troponina sierica I o T al di sopra del limite superiore del valore normale del laboratorio locale usando un test ad alta sensibilità;
• Capacità di randomizzare il paziente entro 6 ore dalla ricezione da parte dello sperimentatore del risultato relativo al secondo dei due criteri inerenti alla disfunzione del RV (rapporto del diametro di 1,0 tra RV e LV) e lesione miocardica (concentrazione di troponina sierica I o T al di sopra del limite superiore del valore normale del laboratorio locale), qualunque cosa avvenga per ultima;
• Modulo di consenso informato firmato |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Hemodynamic instability, defined by at least one of the following criteria
- cardiac arrest;
- obstructive shock, defined as: (i) SBP < 90 mm Hg, or vasopressors required to achieve a SBP= 90 mmHg despite an adequate filling status; and (ii) end-organ hypoperfusion (altered mental status; cold, clammy skin; oliguria/anuria; increased serum lactate);
- isolated persistent hypotension (SBP < 90 mmHg, or a systolic pressure drop = 40 mmHg for > 15 min), if not caused by new-onset arrhythmia, hypovolemia, or sepsis
• Active bleeding
• History of non-traumatic intracranial bleeding, any time
• Acute ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) within the previous 6 months
• Known central nervous system neoplasm/metastasis
• Neurologic, ophthalmologic, abdominal, cardiac, thoracic, vascular or orthopedic surgery or trauma within the previous 3 weeks
• Platelet count < 100 x 109/L
• INR > 1.4
• Treatment with antiplatelet agents other than (a) acetylsalicylic acid (ASA) = 100 mg once daily or (b) clopidogrel 75 mg once daily or (c) a single loading dose of ASA or clopidogrel. Dual anti-platelet therapy (ASA + clopidogrel) is not allowed.
• Any direct oral anticoagulant within 12 hours of inclusion
• Uncontrolled hypertension > 180/90 mm Hg at the time of inclusion
• Known pericarditis or endocarditis
• Known significant bleeding risk according to the investigator’s judgement
• Administration of thrombolytic agents within the previous 4 days
• Vena cava filter insertion or pulmonary thrombectomy within the previous 4 days
• Current participation in another interventional clinical study
• Previous enrolment in this study
• Known hypersensitivity to alteplase, gentamicin (a residue of the Actilyse® manufacturing process present in trace amounts), any of the excipients of Actilyse®, or low-molecular weight heparin (LMWH)
• Known previous immune heparin-induced thrombocytopenia
• Known severe liver disease (grade = 3) including liver failure, cirrhosis, portal hypertension (esophageal varices) and active hepatitis
• Acute symptomatic pancreatitis
• Gastrointestinal ulcers or esophageal varices, documented within the past 3 months
• Known arterial aneurysm, arterial or venous malformations
• Pregnancy or parturition within the previous 30 days or current breastfeeding
• Women of childbearing potential who do not have a negative pregnancy test and do not use one of the following methods of birth control: hormonal contraception or intrauterine device or bilateral tubal occlusion
• Any other condition that in the investigator’s opinion would place the patient at increased risk upon start of the investigational treatment
• Life expectancy of less than 6 months, or inability to complete 6-month follow-up.
• Patient under legal protection |
• Instabilità emodinamica definita da almeno uno dei seguenti criteri
- arresto cardiaco;
- shock ostruttivo, definito come: (i) SBP < 90 mm Hg, o vasopressori necessari per raggiungere una SBP = 90 mmHg nonostante uno stato di riempimento adeguato; e (ii) ipoperfusione organo-terminale (stato mentale alterato, pelle umida e fredda, oliguria/anuria, aumento del lattato sierico);
- ipotensione persistente isolata (SBP < 90 mmHg o un calo della pressione sistolica = 40 mmHg per >15 min), se non causata da aritmia, ipovolemia o sepsi di nuova insorgenza
• Sanguinamento attivo
• Storia di sanguinamento intracranico non traumatico
• Ictus ischemico acuto o attacco ischemico transitorio (TIA, transient ischemic attack) nei 6 mesi precedenti
• Neoplasma o metastasi al sistema nervoso centrale note
• Intervento chirurgico o trauma di natura neurologica, oftalmologica, addominale, cardiaca, toracica, vascolare od ortopedica nelle 3 settimane precedenti
• Conta piastrinica < 100 x 109/L
• INR > 1,4
• Trattamento con agenti antipiastrinici diversi da (a) acido acetilsalicilico (ASA) = 100 mg una volta al giorno o (b) clopidogrel 75 mg una volta al giorno o (c) una singola dose di carico di ASA o clopidogrel. La duplice terapia antipiastrinica (ASA + clopidogrel) non è consentita.
• Qualsiasi anticoagulante orale diretto entro 12 ore dall’inclusione
• Ipertensione non controllata > 180/90 mm Hg al momento dell’inclusione
• Nota endocardite o pericardite
• Rischio di sanguinamento significativo noto secondo il giudizio dello sperimentatore
• Somministrazione di agenti trombolitici nei 4 giorni precedenti
• Inserzione di filtro nella vena cava o trombectomia polmonare nei 4 giorni precedenti
• Attuale partecipazione ad un altro studio clinico interventistico
• Precedente arruolamento in questo studio
• Nota ipersensibilità ad alteplase, gentamicina (residuo del processo di fabbricazione di Actilyse® presente in tracce), uno qualsiasi degli eccipienti di Actilyse®, o eparina a basso peso molecolare (LMWH, low-molecular weight heparin).
• Nota precedente trombocitopenia immune indotta da eparina
• Nota epatopatia severa (grado = 3) tra cui insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva
• Pancreatite sintomatica acuta
• Ulcere gastrointestinali o varici esofagee, documentate nei ultimi 3 mesi
• Note malformazioni venose o arteriose, aneurisma arterioso
• Gravidanza o parto nei 30 giorni precedenti o allattamento in corso
• Donne in età fertile che non hanno un esito negativo ad un test di gravidanza e che non usano uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite: contraccezione ormonale o dispositivo intrauterino o occlusione tubarica bilaterale
• Qualsiasi altra condizione che secondo il parere dello sperimentatore metterebbe il paziente ad un rischio maggiore all'avvio del trattamento sperimentale
• Aspettativa di vita inferiore a 6 mesi, o incapacità di completare il follow-up di 6 mesi.
• Paziente sotto tutela legale |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome is the composite of (1) death from any cause or (2) hemodynamic decompensation or (3) objectively confirmed recurrent PE at day 30. |
| L’outcome primario è un composito di (1) morte per qualsiasi causa o (2) scompenso emodinamico o (3) PE ricorrente confermata obiettivamente al giorno 30. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following key secondary outcomes will be included in a hierarchical analysis:
1) Fatal or GUSTO severe or life-threatening bleeding within 30 days
2) Net clinical benefit defined as the composite of the primary efficacy outcome and GUSTO severe or life-threatening bleeding within 30 days
3) All-cause mortality within 30 days
The following secondary outcomes are not entered in the hierarchical analysis:
4) PE-related death within 30 days
5) Hemodynamic decompensation within 30 days
6) Need for rescue thrombolysis, catheter-directed treatment or
surgical embolectomy within 30 days
7) Recurrent PE within 30 days
8) Ischemic or hemorrhagic stroke within 30 days
9) Serious adverse events within 30 days
10) All-cause mortality at two years
11) Dyspnea assessed by the Medical Research Council scale at day 180
and at two years
12) Functional outcome using the post-VTE functional scale at day 180 and at 2 years
13) Persistent RV dysfunction at day 180 and at 2 years
14) Confirmed chronic thromboembolic pulmonary hypertension at 2 years
15) Utilization of health care resources within 30 days and 180 days post randomization. |
I seguenti outcome secondari chiave saranno oggetto di un’analisi gerarchica:
1) Sanguinamento severo o potenzialmente letalesecondo la definizione GUSTO [Global Utilization Of Streptokinase And Tpa For Occluded Arteries] o fatale entro 30 giorni
2) Beneficio clinico netto definito come il composito dell’outcome primario di efficacia e il sanguinamento severo o potenzialmente letale secondo la definizione GUSTO entro 30 giorni
3) Mortalità per tutte le cause entro 30 giorni
I seguenti outcome secondari non rientreranno nell’analisi gerarchica:
4) Morte PE-correlata entro 30 giorni
5) Scompenso emodinamico entro 30 giorni
6) Necessità di trombolisi di salvataggio, trattamento guidato da catetere o embolectomia chirurgica entro 30 giorni
7) PE ricorrente entro 30 giorni
8) Ictus ischemico o emorragico entro 30 giorni
9) Eventi avversi gravi entro 30 giorni
10) Mortalità per tutte le cause a due anni
11) Dispnea verificata secondo la scala di valutazione del Medical Research Council al giorno 180 e a due anni
12) Outcome funzionale con l’utilizzo della scala di valutazione della funzionalità dopo VTE (venous thromboembolism) al giorno 180 e a 2 anni
13) Disfunzione persistente del RV al giorno 180 e a 2 anni
14) Ipertensione polmonare tromboembolica cronica confermata a 2 anni
15) Utilizzo di risorse sanitarie entro 30 giorni e 180 giorni dopo la randomizzazione. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 days, 180 days, 2 years |
| 30 giorni, 180 giorni, 2 anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Serbia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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