| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intermediate high-risk acute pulmonary embolism |
| tussenliggend-hoog-risico acute longembolie |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Intermediate high-risk acute pulmonary embolism |
| tussenliggend-hoog-risico acute longembolie |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of reduced dose thrombolytic therapy in patients with acute intermediate-high-risk pulmonary embolism at day 30. |
| Om de werkzaamheid van gereduceerde dosis trombolytische therapie te evalueren bij patiënten met acute intermediair-hoog risico longembolie op dag 30. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the safety of reduced-dose thrombolytic therapy in patients with intermediate-high-risk acute PE at day 30;
• To assess the net clinical benefit of reduced-dose thrombolytic therapy in patients with intermediate-high-risk acute PE at day 30;
• To assess the effect of reduced-dose thrombolytic therapy on overall mortality of patients with intermediate-high-risk acute PE at 2 years;
• To assess the effect of reduced-dose thrombolytic therapy on long-term mortality, functional impairment, residual RV dysfunction and chronic thromboembolic pulmonary hypertension at 2 years;
• To assess the effect of reduced-dose thrombolytic therapy on utilization of health care resources at day 30 and day 180 |
• Om de veiligheid te evalueren van een gereduceerde dosis trombolytische therapie bij patiënten met intermediair hoog-risco acute longembolie.
• Om het netto klinisch voordeel te evalueren van gereduceerde dosis trombolytische therapie bij patiënten met intermediair hoog-risco acute longembolie
• Om het effect te evalueren van een gereduceerde dosis trombolytische therapie op het algemene sterftecijfer bij patiënten met intermediair hoog-risco acute longembolie
• Om het effect te evalueren van gereduceerde dosis trombolytische therapie op lange-termijn sterftecijfer, functionele achteruitgang, residuele rechterventrikel (RV) dysfunctie en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie
• Om het effect te evalueren van gereduceerde-dosis trombolytische therapie op het gebruik van gezondheidszorgmiddelen
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age 18 years or older
• Objectively confirmed acute PE with first symptoms occurring 2 weeks or less before randomization. Objective confirmation is based on at least one of the following criteria: (a) at least one segmental ventilation-perfusion mismatch on lung scanning; (b) computed tomography pulmonary angiography (CTPA) or selective pulmonary angiography showing a filling defect or an abrupt obstruction of a segmental or more proximal pulmonary artery;
• Αcute PE confirmed within 24 hours prior to randomization;
• Elevated risk of early death, or of hemodynamic collapse, or PE recurrence, indicated by at least one of the following criteria: (a) systolic blood pressure (SBP) ≤ 110 mm Hg over at least 15 min upon enrolment, (b) temporary need for fluid resuscitation and/or treatment with low dose catecholamines because of arterial hypotension at presentation, provided that the patient could be stabilized within 2 hours of admission and maintains SBP of ≥ 90 mm Hg and adequate organ perfusion without catecholamine infusion; (c) respiratory rate > 20/min or SpO2 < 90% (or partial arterial oxygen pressure < 60 mm Hg) at rest while breathing room air, (d) documented history of chronic symptomatic heart failure defined as previous diagnosis of heart failure (i.e. heart failure with reduced, moderately reduced or preserved ejection fraction), or treatment for heart failure at any time during the past 12 months;
• RV dysfunction indicated by RV/LV diameter ratio > 1.0 on echocardiography apical four-chamber or subcostal four-chamber view or on CTPA (transverse plane);
• Serum troponin I or T concentration above the upper limit of local normal using a high-sensitivity assay;
• Ability to randomize the patient within 6 hours after the investigator receives the result of the second of the two criteria for RV dysfunction (RV/LV diameter ratio > 1.0) and myocardial injury (serum troponin I or T concentration above the upper limit of local normal), whichever comes latest; • Signed informed consent form;
• [France] Patient insured under a social security system
|
• Leeftijd 18 jaar of ouder;
• Objectief bevestigde acute longembolie met eerste symptomen na 2 weken of minder vóór randomisatie. Objectieve bevestiging is gebaseerd op tenminste éen van de volgende criteria: (a) tenminste een segmentale ventilatie-doorbloeding mismatch bij longscans; (b) CT pulmonale angiografie of selectieve pulmonale angiografie welke een opvulfout toont of een abrupte obstructie van een segmentale of meer proximale longslagader;
• Acute longembolie bevestigd binnen 24 uur vóór randomisatie;
• Hoog risico op vroegtijdig overlijden, of op hemodynamische decompensatie, of terugkerende longembolie, aangegeven door tenminste één van de volgende criteria: (a)systolische bloeddruk (SBP) ≤ 110 mm Hg tijdens tenminste 15 min bij werving, (b) tijdelijke behoefte aan vochttoediening en/of behandeling met lage dosis catecholamines omwille van arteriële hypotensie bij presentatie, op voorwaarde dat de patiënt gestabiliseerd kon worden binnen 2 uur na opname en een SBP van ≥ 90 mmHg houdt en passende orgaanperfusie zonder catecholamine-infusie; (c) ademhalingsfrequentie > 20/min of SpO2 < 90% (of gedeeltelijke arteriële zuurstofdruk < 60 mmHg) in rust terwijl lucht uit de kamer wordt ingeademd, (d) gedocumenteerde voorgeschiedenis van chronisch symptomatisch hartfalen gedefinieerd als eerdere diagnose van hartfalen (i.e. hartfalen met gereduceerde, matig gereduceerde of behouden ejectiefractie) of behandeling voor hartfalen op enig moment gedurende de afgelopen 12 maanden; RV- disfunctie aangegeven door RV/LV diameter verhouding > 1.0 op echocardiografie apicale vierkamer- of subcostale vierkamerweergave of op CTPA(dwarsvlak);
• Serum troponine I of T concentratie boven de bovengrens van lokale normaal met gebruik van een hooggevoeligheidstest; Mogelijkheid om de patiënt te randomiseren binnen 6 uur nadat de onderzoeker het resultaat krijgt van de tweede van de twee criteria voor RV disfunctie (RV/LV diameter verhouding > 1.0) en myocardletsel (serum troponine I of T concentratie boven de bovengrens van de lokale normaalwaarde), eender wat laatst komt;
• Getekend geïnformeerd toestemmingsformulier;
• [Frankrijk] Patiënt verzekerd onder een systeem van sociale zekerheid
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Hemodynamic instability, defined by at least one of the following criteria - cardiac arrest
- obstructive shock, defined as: (i) SBP < 90 mm Hg, or vasopressors required to achieve a SBP ≥ 90 mmHg despite an adequate filling status; and (ii) end-organ hypoperfusion (altered mental status; cold, clammy skin; oliguria/anuria; increased serum lactate); - isolated persistent hypotension (SBP < 90 mm Hg, or a systolic pressure drop ≥ 40 mm Hg for > 15 min), if not caused by new-onset arrhythmia, hypovolemia, or sepsis
• Active bleeding
• History of non-traumatic intracranial bleeding, any time
• Acute ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) within the previous 6 months
• Known central nervous system neoplasm/metastasis
• Neurologic, ophthalmologic, abdominal, cardiac, thoracic, vascular or orthopedic surgery or trauma within the previous 3 weeks
• Platelet count < 100 x 109 /L
• INR > 1.4. If INR not available: prothrombin time ratio < 60%. If both INR and prothrombin time ratio are measured, INR is relevant for the assessment of this criterion.
• Treatment with antiplatelet agents other than (a) acetylsalicylic acid (ASA) ≤ 100 mg once daily or (b) clopidogrel 75 mg once daily or (c) a single loading dose of ASA or clopidogrel. Dual anti-platelet therapy (ASA + clopidogrel) is not allowed.
• Any direct oral anticoagulant within 12 hours of inclusion
• Uncontrolled hypertension defined by SBP > 180 mm Hg at the time of inclusion
• Known pericarditis or endocarditis
• Known significant bleeding risk according to the investigator’s judgement
• Administration of thrombolytic agents within the previous 4 days
• Vena cava filter insertion or pulmonary thrombectomy within the previous 4 days
• [Italy and the Netherlands] Participation in another interventional clinical study within 30 days from the inclusion
• [All countries except Italy and the Netherlands] Current participation in another interventional clinical study
• Previous enrolment in this study
• Known hypersensitivity to alteplase, gentamicin (a
residue of the Actilyse® manufacturing process
present in trace amounts), any of the excipients of
Actilyse®, or low-molecular weight heparin (LMWH)
• Known previous immune heparin-induced
thrombocytopenia
• Known severe liver disease (grade ≥ 3) including liver
failure, cirrhosis, portal hypertension (esophageal
varices) and active hepatitis
• Acute symptomatic pancreatitis
• Gastrointestinal ulcers or esophageal varices,
documented within the past 3 months
• Known arterial aneurysm, arterial or venous
malformations
• Pregnancy or parturition within the previous 30 days
or current breastfeeding
• Women of childbearing potential who do not have a
negative pregnancy test at the inclusion visit and do
not use one of the following methods of birth
control: hormonal contraception or intrauterine
device or bilateral tubal occlusion
• Any other condition that in the investigator’s opinion
would place the patient at increased risk upon start
of the investigational treatment
• Life expectancy of less than 6 months, or inability to
complete 6-month follow-up.
• Patient under legal protection
|
• Hemodynamische instabiliteit, gedefinieerd door tenminste één van de volgende criteria - hartstilstand; - Obstructieve shock, gedefinieerd als: (i) SBP < 90 mm Hg, of vasopressoren vereist om een SBP ≥ 90 mmHg te bereiken ondanks een gepaste opvulstatus; en (ii) eind-orgaan hypoperfusie (veranderde mentale staat; koude, klamme huid; oligurie/anurie; verhoogd serumlactaat); - geïsoleerde aanhoudende hypotensie (SBP < 90 mmHg, of een systolische bloeddrukdaling ≥ 40 mmHg voor > 15 min), indien niet veroorzaakt door nieuw ontstane aritmie, hypovolemie, of sepsis
• Actieve bloeding
• voorgeschiedenis van niet-traumatische intracraniale bloedingen
• Acute ischemische beroerte of transient ischemic attack (TIA) in de afgelopen 6 maanden • Bekend neoplasma/metastase van het centrale zenuwstelsel
• Neurologische, oftalmologische, abdominale, cardiale, thoracale, vasculaire of orthopedische chirurgie of letsel in de afgelopen 3 weken
• Aantal bloedplaatjes < 100 x 109 /L
• INR > 1.4. Indien INR niet beschikbaar: protrombine tijdratio < 60%. Als zowel INR als protrombinetijd worden gemeten, is INR relevant voor de beoordeling van dit criterium.
• Behandeling met bloedplaatjesaggregatieremmers anders dan (a) acetylsalicylzuur (ASA) ≤ 100 mg eenmaal per dag of (b) clopidogrel 75 mg eenmaal per dag of (c) een enkele laaddosis ASA of clopidogrel. Duale anti-bloedplaatjestherapie (ASA + clopidogrel) is niet toegestaan.
• Elke directe orale anticoagulant binnen 12 uur na inclusive
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door SBP > 180 mm Hg op moment van inclusie
• Bekende pericarditis of endocarditis
• Bekend significant risico op bloeding volgens de beoordeling van de onderzoeker
• Toediening van trombolytica in de afgelopen 4 dagen
• Plaatsing van vena-cava-filter of pulmonale trombectomie in de afgelopen 4 dagen
• [Italië en Nederland] Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 30 dagen na opname
• [Alle landen behalve Italië en Nederland]
Deelname aan een andere interventionele klinische studie.
• Eerdere deelname aan deze studie
• Bekende overgevoeligheid voor alteplase, gentamicine
(een residu van het Actilyse® productieproces aanwezig
in spoorhoeveelheden), elk van de hulpstoffen van Actilyse®, of laagmoleculair-gewichtsheparine (LMWH)
• Bekende eerdere immuunheparine geïnduceerde
trombocytopenie
• Bekende ernstige leverziekte (graad ≥ 3) inclusief leverfalen, cirrose, portale hypertensie (slokdarmvarices) en actieve hepatitis
• Acute symptomatische pancreatitis
• Gastro-intestinale zweren of slokdarmvarices, beschreven in de afgelopen 3 maanden
• Bekend arterieel aneurysma, arteriële of veneuze malformaties
• Zwangerschap of bevalling in de afgelopen 30 dagen of
huidige borstvoeding
• Vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel die geen negatieve zwangerschapstest hebben bij het inclusiebezoek en geen van de volgende anticonceptiemethoden gebruiken: hormonale
anticonceptie of spiraaltje of bilaterale occlusie van de
eileiders
• Elke andere aandoening die naar de mening van de
onderzoeker een verhoogd risico voor de patiënt zou
opleveren bij de start van de onderzoeksbehandeling
• Levensverwachting van minder dan 6 maanden, of
onvermogen om 6-maanden opvolging te voltooien.
• Patiënt onder wettelijke bescherming
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome is the composite of (1) death from any cause or (2) hemodynamic decompensation or (3) objectively confirmed recurrent PE at day 30. |
| Het voornaamste resultaat is de samenstelling van (1) sterfte door alle oorzaken of (2) hemodynamische decompensatie of (3) objectief bevestigde terugkerende longembolie op dag 30. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| day 30 ; day 180; 2 years |
| dag 30 ; dag 180; 2 jaar |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following key secondary outcomes will be included in a hierarchical analysis:
1) Fatal or GUSTO severe or life-threatening bleeding within 30 days
2) Net clinical benefit defined as the composite of the primary efficacy outcome and GUSTO severe or life-threatening bleeding within 30 days
3) All-cause mortality within 30 days
The following secondary outcomes are not entered in the hierarchical analysis:
4) PE-related death within 30 days
5) Hemodynamic decompensation within 30 days
6) Need for rescue thrombolysis, catheter-directed treatment or surgical embolectomy within 30 days
7) Recurrent PE within 30 days
8) Ischemic or hemorrhagic stroke within 30 days
9) Serious adverse events within 30 days
10) All-cause mortality at two years
11) Persisting dyspnea assessed by the Medical Research Council (MRC) scale at day 180 and at 2 years
12) Functional outcome using the post-VTE functional scale at day 180 and at 2 years
13) Persistent RV dysfunction at day 180 and at 2 years defined as an intermediate or high probability of pulmonary hypertension on echocardiography according to ESC criteria
14) Confirmed chronic thromboembolic pulmonary hypertension at 2 years defined according to ESC criteria
15) Utilization of health care resources within 30 days and 180 days post randomization.
|
De volgende belangrijke secundaire resultaten zullen worden opgenomen in een hiërarische analyse:
1) Fatale of GUSTO ernstige of levensbedreigende bloeding binnen 30 dagen
2) Netto klinisch voordeel bepaald als de samenstelling van het voornaamste werkzaamheidsresultaat en GUSTO ernstige of levensbedreigende bloeding binnen 30 dagen
3) Sterfte door alle oorzaken binnen 30 dagen
De volgende secundaire resultaten worden niet opgemomen in de hiërachische analyse:
4) Longembolie-gerelateerd overlijden binnen 30 dagen
5) Hemodynamische decompensatie binnen 30 dagen
6) Noodzaak voor reddingstrombolyse, katheter-gerichte behandeling of chirurgische embolectomie binnen 30 dagen
7) Terugkerende longembolie binnen 30 dagen
8) Ischemische of hemorragische beroerte binnen 30 dagen
9) Ernstige bijwerkingen binnen 30 dagen
10) Sterfte door alle oorzaken op twee jaar
11) Aanhoudende kortademigheid vastgesteld door de schaal van de Raad voor Medisch onderzoek (MRC) op dag 180 en op twee jaar
12) Functioneel resultaat met gebruik van de post-VTE functionele schaal op dag 180 en op 2 jaar
13) Aanhoudende RV dysfunctie op dag 180 en op 2 jaar gedefinieerd als een gemiddelde of hoge kans op pulmonale hypertensie bij echocardiografie volgens ESC-criteria
14) Bevestigde chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie op 2 jaar gedefinieerd volgens ESC-criteria
15) Gebruik van gezondheidszorg binnen 30 dagen en 180 dagen post randomisatie.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Switzerland |
| Serbia |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovenia |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Laatste bezoek van de laatste patiënt |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 72 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 72 |
Print
